181663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
3 181663 4 embólián bizonyíthatjuk Silver és munkatársainak módszerével, (Science, 183. kötet, 1085. oldal (1974).] körülbelül 0,1 és körülbelül 3 mg/kg orális adagok esetében. Ezenkívül a vegyületek in vitro 0,1—1 Mg/ml adagokban kifejezetten erősen gátolják a prosztaglandin szintetáz rendszert [White és Glassman módszere, Prostaglandins, 7. kötet, 2. szám, 123. oldal (1974.)]. így ezek a vegyületek thrombolitikumokként is használhatók. Az (I) képletű vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy (II) képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R*, fenoxi-, halogén-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogén- (1—4 szénatomos alkoxi)-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, difenil-amino- vagy aminocsoportot és halogénatomot jelent vagy Rq és R° együttesen kötést alkot. A (II) képletű 2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén kiindulási anyag tautomer alakban is előfordulhat mint 2-hidroxi-benzo[b]tiofén-vegyület. Ro előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-, halogénül—4 szénatomos alkoxi)-, például 2,2,2-triklór-etoxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy pedig halogénatom, különösen klóratom. A fenti reakciót a szokásos módon, bázikus szer, így valamely megfelelő szervetlen vagy szerves szer jelenlétében valósítjuk meg. Szervetlen bázisként elsősorban sóképző, különösen alkálifémsóképző szerek, így alkáhfémhidridek vagy -amidok, valamint szerves alkálifémvegyületek így megfelelő rövidszénláncú alkanolátok, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy fenil-vegyületek, például nátriummetilát, nátriummetilát, kálium-terc-butilát, n-butillítium vagy fenillítium jön szóba. Alkalmas szerves bázisok elsősorban az aminok, így tercier aminok, előnyösen tri-rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, heterociklusos tercier bázisok, különösen piridin típusú bázisok, például piridin vagy kvaterner bázisok, így tetra-rövidszénláncú alkilammóniumvagy tri-rövidszénláncú alkil-fenil-rövidszénláncú alkil-ammóniumhidroxidok. Bzis jelenlétében a (II) képletű kiindulási anyag anionos, azaz só alakban reagál a (III) általános képletű kiindulási anyaggal. Ez utóbbiak a (III) általános képletnek megfelelő karbaminsavészterek, karbaminsavhalogenidek, karbamidok és izocianátok, valamint a megfelelő kénvegyületek. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogén atmoszférában. A (II) képletű vegyületbe több lépésben úgy vihetjük be az (la) képletű csoportot, hogy egy (II) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R£ és R^ egymástól függetlenül éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent - reagáltatunk, és a közbenső termékként képződő (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R£ 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxicsoportot vagy halogénatomot jelent — (V) képletű aminnal kezeljük. Az éterezett vagy észterezett R£ és r£'hidroxilcsoportok például a fentiekben az R*, csoport esetére megadott jelentésűek, így például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxicsoportok, továbbá adott esetben helyettesített fenoxicsoportok vagy halogén-, például klóratomok. Alkalmas (IV) általános képletű vegyületek például a di- rövidszénláncú alkilkarbonátok, például a dietilkarbonát vagy a fenilkarbonát, foszgén vagy a halogénhangyasav rövidszénláncú alkilészterei, például klórhangyasavizobutilészter. A (Ha) képletű kiindulási anyag és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a szokásos módon, valamely bázis, így valamely fentiekben megnevezett bázis, például egy alkálifémhidrid vagy egy tri-rövidszénláncú alkilamin jelenlétében valósíthatjuk meg. A (Ha) általános képletű közbenső terméket a szokásos módon nem különítjük el, hanem közvetlenül az (V) képletű aminnal reagáltatjuk. A fenti eljáráslépéseket valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogénatmoszférában. A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatok. A (II) képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy ciklohexanonból levezetett enamint egy ciánecetsavészterrel reagáltatunk, a kapott 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofén-3-karbonsavészter aminocsoportját acilezzük, a reakcióterméket kénnel dehidrogénezzük, és a kapott 2-acilamino-benzotiofén-3-karbonsavésztert nátriumhidroxiddal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő benzotiofént butillítiummal 2-lítium-vegyületté alakítunk, majd hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A (III) általános képletű vegyületeket például a (IV) általános képletű és (V) képletű vegyületek reagáltatásával állíthatjuk elő. Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületen — ahol R/, hidroxil-, N-(2-tienil)-amino-, fenoxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent — vagy annak valamilyen sóján gyűrűzárást végzünk. A (VI) általános képletű kiindulási anyag sója például egy alkálifémsó lehet. Az RJ, csoport például 1—4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, fenoxicsoportvagy halogén-, példáid klóratom továbbá hidroxücsoport vagy N-(2-tienil)-amino-csoport. A fenti gyűrűzárást önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, szükség esetén valamely szokásos bázikus kondenzálószer, így egy sóképző, például alkálifémsóképző szer, egyebek között valamely alkálifém-rövidszénláncú alkanolát, például nátriummetilát, nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0°C és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogén atmoszférában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
