181663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b] tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
5 181663 6 A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyidet benziles metiléncsoportjába — ahol a képletben Rx (la) képletű vagy -C(=0)-Ro általános képletű csoportot jelent és Ry hidrogénatomot vagy előnyösen egy merkaptovédőcsoportot, így hidrogenolízissel lehasítható a-fenil-rövidszénláncú alkilcsoportot, például benzilcsoportot jelent - egy (la) képletű csoportot viszünk be oly módon, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet valamely alkalmas szénsav-származékkal, így valamely megfelelő észterrel, például di-rövidszénláncű alkilkarbonáttal, így dietilkarbonáttal vagy difenilkarbonáttal, dihalogeniddel, például foszfénnel, halogénezett észterrel, például halogénhangyasav-rövidszénláncú alkilészterrel vagy karbamiddal, továbbá izocianáttal reagáltatunk, a szokásos módon, valamely bázikus szer, például valamely alkálifémhidrid vagy -amid vagy -rövidszénláncú alkanolát vagy valamely szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A merkapto védőcsoportot a szokásos módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett kezeléssel lehasítjuk, és így felszabadítjuk a merkaptocsoportot. Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (Via) általános képletű vegyületben — ahol Rz 2—5 szénatomos alkanoil-, formil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, egy - adott esetben nitrocsoporttal helyettesített — benzoil-amino- vagy aminocsoportot jelent - az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk. A (Via) általános képletű kiindulási anyagot, amely egy megfelelő 2-(H-Rz)-benzo[b]tiofén-vegyület tautomer alakjában is előfordulhat, ahol az —Rz—H csoport adott esetben monoszubsztituált aminocsoportot jelent, hidrolízissel, előnyösen vízzel valamely bázikus vagy savas szer, így egy szervetlen bázis, például egy alkálifémhidroxid vagy egy ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében végzett kezeléssel alakítjuk át a kívánt(I)általános képletű vegyületté. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogén atmoszférában. A (Via) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet- ahol Rz előnyösen egy szubsztituálatlan iminocsoportot jelent és így az -Rz-H általános képletű csoport elsősorban primer aminocsoport - például foszgénnel vagy egy klórhangyasav-rövidszénláncú alkilészterrel reagáltatunk, és a kapott, (IX) általános képletű vegyületet - adott esetben azután, hogy a hidrogénatomot tartalmazó Rz iminocsoportba egy szubsztituenst vittünk be, például egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel végzett kezeléssel, egy alkálifém-vegyületet képező reagens jelenlétében — egy (X)f általános képletű aminnal kezeljük, és kívánt esetben egy (Via) általános képletű kiindulási anyagban — ahol Rz helyettesítetlen iminocsoportot jelent — vagy annak egy tautomeijében - ahol- Rz—H helyettesítetlen aminocsoportot k'-f'vse’ - ezt az imino-, illetve aminocsoportot például a'kilezéssel vagy acilezéssel helyettesítjük, ahol az adJezést például valamely karbonsav alkalma;, szimmetrikus, vegyes vagy belső anhidridjével való kezeléssé! végezzük. A találmány tárgyát képezi továbbá az of as;, gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek fi) képletű vegyületeket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterális, így orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas vagy pe dig helyileg alkalmazható olyan készítmények, amelyek a farmakológiái hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a melegvérű fajtá jától, korától és állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10% és körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 90% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például elixírek, aeroszolok vagy adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullákba kiszerelt injekciós készítmények lehetnek. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal. Orális adagolásra alkalmas készítményeket például, ügy állítunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a szacharóz, laktóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így a például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből előállított keményítőcsiriz, zselatin, tragant mézga, metilcellulóz,, hidroxipropilmetilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fentiekben megadott keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy valamely sója, így nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban az elfolyósodást szabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, így magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomörnedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, erre a célra egyebek között olyan cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy — gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítása céljából - alkalmas cellulóz-származékok, így acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket is adhatunk, amelyek 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
