181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 181657 14 Kitermelés: 13,9 g. Olvadáspont: körülbelül 217 °C (bomlás). NMR (100 MHz; 8 CD3OD/d2-DMSO) 8,38 (s; tiazolin 5-H). 16. példa 2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolin-2-on-1 -il)-2-imino-ecetsav A 15. példában leírt anyag 2,0 g-ját és 0,81 g 1-amino-imidazolin-2-ont 50 ml etanolban rövid ideig melegítünk és azután az oldatot 3 napig 20 °C-on állni hagyjuk. Az anyagot ezután leszívatjuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Olvadáspont : körülbelül 260 °C (bomlás). Az anyag a syn- és anti-formák keveréke. NMR (100 MHz; 8 CD3OD/d2-DMSO-ban) 7,27 s és 7,32 s (tiazolin 5-H). 17. példa 6-[2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-penicil!ánsav A 16. példában leírt sav 2,2 g-ját 50 ml diklór-metán és 0,92 ml trietil-amin elegyében, 0,03 ml 3-dimetil-amino-propanol jelenlétében —40 °C-on 0,63 ml klór-hangyasavas etil-észterrel aktiváljuk. Ezt az oldatot azután 1,86 g 6-amino-penicillánsav 0 °C-ra lehűtött vizes acetonos (In nátronlúggal oldott) oldatával egyesítjük és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 3 órán át keverletjük. Ezután sok vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és friss etil-acetáttal történő felülrétegezés után keverés közben pH 1,5-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és Rotadest-tel lepároljuk. Ebből csapadék válik ki, amit leszívatunk és szárítunk. Kitermelés: 1,5 g. NMR (100 MHz; 8 CD3OD-ben) 7,35 (s; tiazolin 5-H), 4,3 (2H, s, Cl—CH2—), 3,3 (4H, pszeudo-s, imidazolidinon), 1,66 (3H, s, izopropilidén), 1,52 (3H, s, izopropilidén). 18. példa 6-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-ii)-N-(imidazolidin-2-on--1 -il)-2-imino-acetamido]-penicillánsav A 17. példában előállított anyag 1,0 g-jának és 5 ml dimetil-formamidnak, 0,78 ml trietil-aminnak és 0,22 g tiokarbamidnak a keverékét 20 órán át 20 °C-on kevertetjük. Ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszívatjuk és a szűrletből a reakcióterméket olaj formájában éterrel kicsapjuk, amit az olajról leöntünk, és az olajat izopropanöllal kezeljük, amire az porszerű lesz. Ezt leszívatjuk, a csapadékot vízben oldjuk és a vizes oldatot savanyítjuk (pH 2,0). Az ebből kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 0,5 g. íR-spektrum (nujol; karboniltartomány) : 1760; 1715; 1650—30 és 1540 cm-'. NMR (60 MHz ; 8 CD3OD/d7-DMSO) 7,3 (s; tiazolin 5-H). 19. példa 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4--karbonsav A 4. példa szerint előállított anyagból 2,6 g-ot 50 ml trifluor-ecetsavban 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután jeges-vizes hűtés közben körülbelül 300 ml étert adunk hozzá, a kivált csapadékot leszívatjuk, éterrel alaposan mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g. Az NMR-spektrum szerint az (a) forma és a (b) forma aránya (lásd 5. példát) 1 : 0,6. 20. példa 1 -amino-2-oxo- 3-metil-imidazolidin Ezt az anyagot az l-metil-2-oxo-imidazolidin vizes kénsavban végrehajtott nitrozálásával és az azt követő, cinkporral végzett redukciójával kapjuk. Forráspont (0,2 Hgmm) : 77—84 °C. 21. példa 2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-iI)-2-imino-ecetsav 13,1 g 2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsavat rövid melegítéssel 160 ml etanolban oldunk. Ezt az oldatot 20 °C-on 5,5 g l-amino-2-oxo-3-metil-imidazolidinnel elegyítjük. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet rotációs lepárlóban bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és a csapadékot leszívatjuk. Ezt a csapadékot feleslegben adagolt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és az oldatlan részt leszívatjuk. A szürletet savanyítjuk és a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 11,3 g. Olvadáspont: körülbelül 135 °C-tól (bomlás). NMR (60 MHz; 8 CD3OD-ben) 7,2 (s; tiazolin 5-H), 3,4 (pszeudo-s, —CH2—CH2), 2,9 (s ; CH3—N). 22. példa 7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)--N-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acet-amido]-3-acetoxi-metil-3-cefem~4-karbonsav (1/22 képletű vegyület) A elegy A 21. példa 1 g-nyi termékének, 30 ml diklór-metán és 0,75 ml trietil-amin elegyével készített, —40 °C-ra lehűtött oldatához 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanolt és 0,52 ml klór-hangyasavas etil-észtert adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
