181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 181657 16 B elegy Jeges-vizes hűtés közben 0,814 g 7-amino-cefalosporánsavat 20 ml diklór-metán és 1 ml trietil-amin elegyében oldunk. Ezután az A elegyhez adjuk a B elegyet és 2,5 órán át kevertetjük 20 °C-on. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és pH 7,5-ön etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A vizes fázisra friss etil-acetátot rétegezünk és pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel kezeljük. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,15 g. NMR (60 MHz; 8 CD3OD-ben) 7,18 (s; tiazolin 5-H) 2,9 (s, CH3—N). 23. példa 5-[(2-ímino-4-tiazoIin-4-il)-N-(3-metil-imidazolídin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbonsav (1/23 képletű vegyület) A 22. példa termékéből 0,3 g-ot jeges hűtés közben 4 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán keresztül 0 °C—5 °C-on állni hagyjuk és ezután a trifluor-ecetsavat rotációs lepárlóban lepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 0,3 g trifluor-ecetsavas só. Az NMR-spektrum szerint az anyag a syn- és anti-forma keveréke. NMR (ppm, 60 MHz, CD3OD-d6- -DMSO) 6,8 és 6,87 (s, tiazolin 5-H), 2,85 (s, CH3N). 24. példa 7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)--N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3--(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav A elegy A 3. példa szerint előállított anyag 3,6 g-ját 40 mmetil-kloridban szuszpendáljuk. 20 °C-on 1,4 ml trietíl-amint adunk hozzá. Az elegyet 10 percig kevertetjük, azután —40 °C-ra hűtjük és 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanollal és 0,97 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percig —40 °C-on kevertetjük és azután —60 °C-ra hűtjük. B elegy 3,65 g 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- -cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 4,2 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet —60 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 3 3/4 órán át 20 °C-on kevertetjük és vízzel hígítjuk. A metilén-klori dot lepároljuk és a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, azután pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Sárga csapadék válik ki, amit leszű rünk, etil-acetáttal mosunk és szárítunk. Kitermelés : 2,3 g. IR-spektrum (nujol; karboniltartomány) 1770, 1710 és 1540 cm“1. NMR (60 MHz; 8 CD3OD/CDCl3-ban) 7,15 (s, tiazolin 5-H), 4,0 (s, CH3-tetrazol). 25. példa 7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav 1,5 g 24. példa szerint kapott anyag és 30 ml trifluorecetsav-elegyét 45 percen át 20 °C-on állni hagyjuk. Az elegyet 300 ml dietil-éterbe öntjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. Kitermelésé 1,15 g. IR-spejtrum (nujol; karboniltartomány) 1770, 1720, 1670 és 1540 cm“1. (Proteus vulg. 1017); 4 /ug/ml 26. példa 2-feniI-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-ecetsav 1,5 g fenil-glioxilsavat 25 ml 50%-os vizes etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 1 g l-amino-2-oximidazolidint adunk és az elegyet egy éjszakán át 20 °C-on kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés : 2,2 g. Olvadáspont : körülbelül 190 °C (bomlás). NMR (60 MHz ; 8 d6-DMSO-ban) : 7,6—7,2 (m ; fenil) ; 3,4—2,8 (m; —CH2—CH2— 27. példa 7-[2-(fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acet-amido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav A elegy A 26. példa szerint kapott anyag 2,0 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 1,19 ml trietil-amint adunk hozzá, az elegyet 10 percen át kevertetjük és azután —20 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,05 ml 3- -dimetil-amino-propanolt és 0,82 ml klór-hangyasavas etil-észtert adunk. Az elegyet további 60 percen át —20 °C-on kevertetjük. B elegy 2,33 g 7-amino-cefalosporánsaval 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk 0 °C-on és 2,36 ml trietil-aminnal elegyítünk. Ezután a B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet 20 °C-on 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és pH 7-en kétszeres, etil-acetátos kirázással extraháljuk. A vizes fázist friss etil-acetát-réteggel borítjuk és pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
