181648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-amino-ecetsavak előállítására
9 181648 10 szolvolízisével. Lúgos reakciópartnerként célszerűen azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek a sóját elő kívánjuk állítani. A sókat azonban úgy is előállíthatjuk, hogy az (I), (I*) vagy (I**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavakat a megfelelő bázis sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk vagy könnyen oldódó sókat kétszeri reagáltatással nehezen oldható sókká alakítunk vagy pedig tetszőleges sókat farmakológiailag elviselhető sókká alakítunk. A kiindulási anyagként vagy közbenső termékként alkalmazott (II), (II*) és (II**) általános képletű fenil-aminotiofén-ecetsav-származékok szintén új vegyületek. Ezeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így a (II), (II*), illetve (II**) általános képletű nitrileket a megfelelő halogénmetilvegyületekből, azaz olyan (II), (II*), illetve (II**) általános képletű vegyületekböl állíthatjuk elő, amelyekben G halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent, ekkor ezeket alkáli- vagy alkáliioldfém-cianidokkal, így nátriumcianiddal, káliumcianiddal vagy báriumcianiddal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen valamely protonmentes, dipoláris oldószerben, például dimetilformamidban vagy pedig kétfázisú rendszerben fázisátvivő katalizátor, így benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében végezzük, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A (II), (II*) és (II**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavészterek nitrilekből alkoholízissel könnyen előállíthatok, ezenkívül hozzáférhetők az (I), (I*) és (I**) általános képletű szabad savakból alkoholokkal, vízlehasadást előidéző körülmények között végzett reakcióval vagy pedig a savakat és sókat alkilezőszerekkel reagáltatva, a benzilészterek például az ezüstsók benzil-halogenidekkel megvalósított reagáltatásával. A halogénmetil-vegyületeket a megfelelő fenil-amino-tiofén-karbonsavak, illetve -karbonsavészterek redukciójával és azt követő halogénezésével állítjuk elő. Redukálószerként például nátrium-boranátot, nátrium/etanol rendszert vagy lítium-alumínium-hidridet használhatunk. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerekben, így nyílt szénláncú vagy ciklusos éterekben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. A keletkező hidroximetil-vegyületeket hidrogénhalogenidekkel, így sósavval vagy hidrogénbromiddal végzett reagáltatással halogénmetíl-vegyületekké alakítjuk. A reagáltatást poláris, előnyösen vizes közegben, például tömény sósavban végezzük, 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A 4-fenil-amino-tiofén-3-karbonsavakat az 1 493 705 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A megfelelő észtereket úgy állítjuk elő, hogy ezeket a savakat ismert módon alkoholokkal hozzuk reakcióba. A 3-fenil-amino-tiofén-2-karbonsavakat és azok észtereit az 1 493 705 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő a 3-oxo-tetrahidrotiofén-2-karbonsav-metilészter vagy -etilészter [Moore, E. E. és Moore, M. B.: J. Am. Chem. Soc., 68., (1946.) 910.; Erastov, 0. A. és Ignatyeva S. N.: Khim. Geterocikl. Svedin., 1971., 7(11), 1473—1480.] és R3, R4 és R5 csoportokkal helyettesített anilinek reagáltatásával, majd ezt követő dehidrogénezéssel és adott esetben hidrolízissel. Az eljárásokban kapott (I*) általános képletű vegyületek adott esetben ezt követően végzett halogénezését önmagában ismert eljárással végezzük. A tioféngyűrű halogénezésére halogénezőszerként például szabad halogéneket, így klórt vagy brómot, N-halogén-amidokat és -imideket, szulfurilkloridot vagy foszforpentakloridot használunk. A halogénezőszerrel végzendő reakciót önmagában ismert módon, például valamely közömbös, nem vizes oldószerben, így valamely klórozott szénhidrogénben vagy jégecetben (például klórral, brómmal vagy szulfurilkloriddal) valósítjuk meg -40 °C és 20 "C, előnyösen — 20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, a halogénezőszer feleslegben levő vagy előnyösen ekvivalens mennyiségével. A reakció általában 10 perccel — 2 órával a halogénezőszer beadagolása után befejeződik. A (II), (II*) vagy (II**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavlaktámok, azaz olyan vegyületek hidrolízisét, amelyekben az R7, R7', illetve R7” csoport az R8, R8’, illetve R8** csoporttal —CH2—CO— csoportot és az R8, R8*, illetve R8‘* csoport az R7, R7’, illetve R7" csoporttal —CO—CH2— csoportot alkot, önmagában ismert módon valósítjuk meg lúgos vagy savas elszappanosítással poláris oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakció — a reakcióhőmérséklettől függően — általában 2 óra múlva befejeződik. A (III**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavszármazékok redukcióját önmagában ismert módon végezzük valamely alkalmas redukálószerrel, például nátriumbórhidriddel végzett reagáltatással, közömbös oldószerekben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 1—5 óra. A (III**) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-fenil-amino-tiofének és oxálsav-alkilészter-kloridok reagáltatásával és adott esetben ezt követő elszappanosítással állítjuk elő. A reagáltatást valamely segédbázis, így piridin vagy trietilamin jelenlétében, közömbös oldószerekben, így ciklusos vagy nyílt szénláncú éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A 3-fenil-amino-tioféneket a 4-fenil-amino-3-tiofén-karbonsavak dekarboxilezésével állítjuk elő, például 120— 200 °C hőmérsékletre történő melegítéssel. A hidroximetil- és halogénmetil-vegyületek mint nyerstermékek viszonylag instabilisak, ezért célszerűen előállításuk uián azonnal tovább reagáltatjuk őket, adott esetben lemondunk a tisztító műveletekről. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. Az eljárás kitermelése általában 70% és 90% közötti. 1. példa 31 g (0,11 mól)4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilt 4 órán át forralunk 110 g nátrium-hidroxid 450 ml vízzel és 220 ml metanollal készített oldatában. Ezután az elegyet 2 liter meleg vízzel felhígítjuk, toluollal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a keletkező 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav csapadékot leszűijük. A csapadékot diizopropil-éterrel kiforraljuk, megszárítjuk, ezután 179— 180 °C-on olvad. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-(2-klór-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből, 4-(2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitriIből, 4-(4-metoxi-2-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből, 4-(2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilböl, illetve 4-|3-trifluor-metil-anilino)-3-tiofén-acetonitrilből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
