181648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-amino-ecetsavak előállítására
7 181648 8 R3’ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, R4’ az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5* hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel, R7* —CH2—G* csoportot jelent vagy az R8* csoporttal együtt —CHj—CO— csoportot alkot, R8* hidrogénatomot képvisel vagy az R7’ csoporttal együtt —CO—CH2— csoportot alkot, G* valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti — (I*) általános képletű vegyületekké vagy azok sóivá liolizálunk és adott esetben a kapott, (P) általános képletű savakat, illetve észtereket halogénezzük és/vagy szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (IP) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben G* nitrilcsoportot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbonsav-alkilésztercsoportot, karbonsav-benálészter- vagy karbonsav-amidcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint az (I**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavakat, valamint azok sóit állítjuk elő oly módon, hogy a) (IP*) általános képletű, funkcionális fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékokat — ahol R1” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R3” hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, R4” az R3” jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5** hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel, R7** —CH2—G** csoportot jelent vagy az R8** csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot, R8** hidrogénatomot képvisel vagy az R7” csoporttal egy ütt —CO—CH2— csoportot alkot és G** valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti — (I**) általános képletű vegyületekké vagy azok sóivá liolizálunk, és adott esetben a kapott, (I**) általános képletű savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk vagy b) egy (IIP*) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékot — ahol R1*’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R3“ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, R4” az R3" jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5” hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel és R9*’ jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport — vagy annak valamely sóját redukáljuk, és adott esetben a kapott, (I**) általános képletű savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. Az a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (II**) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R7“ —CH2—G** csoportot, R8'* hidrogénatomot és G** nitrilcsoportot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbonsav-alkilészter-, karbonsav-benzilésztervagy karbonsav-amidcsoportot jelent. A b) eljárás az előnyösebb. A karbonsav-származékok liolízisén a szolvolitikus, hidrogenolitikus vagy termolitikus hasítást értjük. Szolvolitikus hasításként mindenek előtt a hidrolízis és az alkoholízis jön szóba. A (II), (IP) vagy (II**) általános képletű funkcionális karbonsav-származékok hidrolitikus bontásához valamely vízleadó közeget használunk, amely teljesen vagy részben vízből, illetve a reakció körülményei között vizet vagy hidroxilionokat lehasító szerekből áll. A reakciót megvalósíthatjuk homogén reakcióként, ebben az esetben többnyire valamely poláris szerves oldószer vagy közvetítő oldószer jelenlétében végezzük a reagáltatást. Oldószerként előnyösen például rövidszénláncú alkoholokat, dioxánt, acetont, rövidszénláncú karbonsavakat, N-metil-pirrolidont, szulfolánt vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakciót azonban heterogén reakcióként is megvalósíthatjuk. A vizet leadó közeg pH-ját a beadagolt fenil-amino-tiofén-ecetsav-származék kémiai természete és a kívánt (I), (I*), illetve (I**) általános képletű vegyület természete szabja meg, a pH tehát lehet semleges, savas vagy bázikus. A kívánt értéket savakkal, bázisokkal vagy puíferokkal állítjuk "be. A reakcióhőmérséklet 0 °C és a vizet leadó közeg forráspontja közötti, általában 0 °C és 150 °C, különösen 20 °C és 120 °C közötti. A reakcióhőmérséklet az egyes esetekben attól függ, hogy nyomás alatt vagy normál nyomáson végezzük a reagáltatást. A reakcióidő a reagensektől, a reakcióhőmérséklettől és a reakció többi paraméterétől függően 10 perc és 20 óra közötti. A hidrolitikus hasítás befejezése után a fenil-amino-tiofén-ecetsavakat a szokásos módokon, például átkristályosítással vagy oldataik megsavanyításával, adott esetben oldataik bepárlásával különítjük el. A termékek tisztítását úgy végezhetjük, hogy a termékek lúgos oldatát valamely olyan szerves oldószerrel extraháljuk, amely nem elegyedik a lúgos oldattal, például éterrel, benzollal, klór-benzollal, kloroformmal vagy metilén-kloriddal. Alkoholízist előnyösen az olyan (II), (IP) vagy (II**) általános képletű karbonsav-származékok esetében végzünk, amelyekben G, G*, illetve G** nitrilcsoportot jelent. Az alkoholízishez olyan közeget használunk, amely teljesen vagy részben a megfelelő alkoholból és egy proton donátorból áll, alkalmazhatunk például sósavgázzal telített metanolt. A reakcióhőmérséklet —20 °C és 50 °C közötti, különösen 0 °C és 20 °C közötti. A reakcióidő (a reakcióhőmérséklettől és a többi paramétertől függően) 30 perc és 10 óra közötti. Az alkoholízis befejeződése után a képződött észtert a szokásos módokon különítjük el. A hidrogenolízissel végzett liolízist olyan (II), (IP), illetve (II**) általános képletű vegyületek esetében valósítjuk meg, amelyekben G, G*, illetve G** karbonsavbenzilésztercsoportot jelent. A hidrogenolízist a szokásos körülmények között végezzük, például hidrogénnel palládiumozott aktív szénen vagy platinán, -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—200, előnyösen I— 10 bar nyomáson, valamely közömbös oldószerben, így metanolban, etilacetátban vagy előnyösen jégecet jelenlétében. A termolízissel végzett liolízist olyan (II), (IP) vagy (II**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékok esetében valósítjuk meg, amelyekben G, G*, illetve G** karbonsav-terc-alkilésztercsoportot, előnyösen terc-butilésztercsoportot jelent. Ezt a reakciót a szokásos körülmények között végezzük, adott esetben valamely közömbös szerves oldószerben, például klórbenzolban, xilolban vagy toluolban, katalizátor nélkül vagy előnyösen valamely savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, 30—200 °C-ra, előnyösen 70—150 °C-ra való melegítéssel. Az (I), (I*) vagy (I**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsav-származékok hidroxilionokkal végzett közvetlen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
