181648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-amino-ecetsavak előállítására
5 181648 6 4-(2,5-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav-benzilészter, 4-(2,3-dimetil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-dimetil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etilészter, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-bróm-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,3-diklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav-benzilészter, 4-(2-klór-5-metil-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,4-diklór-3-metil-anilino)-5-klór-3-tiofén-ecetsav, 4-metil-3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav, 4- metil-3-(2,3-dimetil-anilino)-2-tiofén-ecetsav-2-acetoxi-metilészter, 3-(2-klór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav, 3-(2-klór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav-benzilészter, 3- (2,3-diklór-anilino)-4-metil-2-tiofén-ecetsav, 5- klór-4-(2-metil-4-trifluormetilanilino)-3-tiofén-ecetsav, 4- (2,4,6-triklór-anilino)-5-metil-3-tiofén-ecetsav, 5- klór-4-(2,4,6-triklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, valamint azok sói. Előnyös vegyületek az alábbiak: 4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2-klór-6-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(2,6-diklór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 3- (2,6-diklór-anilino)-2-tiofén-ecetsav, 4- (2-klór-3-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4-(3-klór-2-metil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 4- (2,6-dimetil-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 5- klór-4-(2,6-diklór-anilino)-3-tiofén-ecetsav, 3-(2-klór-6-metil-anilino)-2-tiofón-ecetsav és azok sói. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és azok sói értékes tulajdonságokat mutatnak, így iparilag értékesíthetők. Fájdalom- és lázcsillapító hatáson kívül kitűnő gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ezen túlmenően toxicitásuk csekély. Terápiásán hatásos és gyógyászatiig elviselhető mennyiségben beadva a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezért számos olyan betegség kezelésére használhatók, amelyeknek esetén gyulladások, fájdalmak és láz egy vagy több szimptómája lép fel. Az ilyen betegségek példái a reumák csoportjába és más gyulladásos körfolyamatokhoz tartozó gyulladásos és degeneratív megbetegedések, például akut és krónikus polyarthritis, osteoarthritis, psoriasisos arthritis, ankylosespondylitis, polyarthrosisok, spondylosisok, ízületi reuma, reumás láz; lágyrész reuma, például ischias; operációk utáni fájdalmas duzzanatok és gyulladások; ízületi izzadmányok, ficamok és törések következtében fellépő duzzanatok és gyulladások; szájsebészettel kapcsolatban jelentkező fájdalmak és gyulladások; a legkülönbözőbb okokból fellépő fájdalmak, például ideggyulladások, fejfájások és görcsök; valamint olyan betegségek, amelyeknek esetén a fenti tünetek tapasztalhatók és gyulladásgátló, fájdalom- és/vagy lázcsillapító gyógyszerek adagolására van szükség. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerként önmagukban vagy előnyösen alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva adagolhatjuk. Ha a gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeken kívül hordozóanyagokat is tartalmaznak, az ilyen keverékek hatóanyagtartalma a teljes keverék súlyának 1—95, előnyösen 10—85%-a. A gyógyászati készítményeket például orális, rektális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkután) beadásra alkalmas adagolási egységek alakjában készíthetjük el. A gyógyászati készítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem mérgező, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokból állnak, amelyeket hozzákeverendő alkotórészként vagy hígítószerként, szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotban, vagy pedig a terápiás hatású alkotórész bevonóanyagaként, például kapszula, tablettabevonat vagy egyéb tartó alakjában alkalmazunk. A hordozóanyag szolgálhat például olyan közvetítőanyagként, amely elősegíti a test gyógyszerfelvételét, ezenkívül kiszerelési segédanyagként, édesítő szerként, ízjavító szerként, színezőanyagként vagy konzerválószerként. A gyógyászati készítmények új fenil-amino-tiofén-ecetsavakon kívül például egy vagy több, más gyógyszercsoportba tartozó, farmakológiailag aktív alkotórészt is tartalmazhatnak, például gyulladásgátló hatású kortikoszteroidokat (például prednizolont, prednizont, dexametazont és azok származékait); fájdalomcsillapítókat, így például pirazolon-származékokat, propoxifent, fenacetint, szalicilsav-származékokat stb.; izomrelaxánsokat, így piridazin-származékokat, karbamátokat (például fenprobamátot) stb.; fekélygátló hatású anyagokat; savmegkötőszereket (így például magnéziumtriszilikátot és alumíniumhidroxidot); a véráramlást helyileg elősegítő anyagokat, így például nikotinsav-származékokat és dimetilszulfoxidot; helyi érzéstelenítőket (így például lidokaint) és vitaminokat (így például B, vitamin-klorid-hidrokloridot, B8 vitamin-hidrokloridot, B, 2 vitamin-cianokomplexet és tiamindiszulfidot). A találmány tárgya tehát eljárás az (I), (I*) és (I**) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavak és azok szerves és szervetlen bázisokkal alkotott sóinak az előállítására, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és n, illetve az (I*) és (I**) általános képletű vegyületek szubsztituensei a fenti jelentésűek. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (II) általános képletű funkcionális karbonsav-származékokat — ahol R1 hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, R3 hidrogénatomot, halogénatomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel, R4 az R3 jelentésében megadott csoportok egyikét jelenti, R5 hidrogénatomot, halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, R7 —CH2—G csoportot jelent vagy az R8 csoporttal együtt —CH2—CO— csoportot alkot, R8 hidrogénatomot képvisel vagy az R7 csoporttal együtt —CO—CH2— csoportot alkot, G valamely karbonsavcsoport funkcionális származékát jelenti, rt értéke 1 vagy 2 és az R1 és R2 csoport indexében szereplő n egész számok azonosak — (I) általános képletű vegyületekké vagy azok sóivá liolizálunk, azaz szolvolízissel, hidrogenolízissel vagy termolízissel ilyen vegyületekké hasítunk, és adott esetben a kapott, (I) általános képletű savakat, illetve észtereket a szokásos módon egymásba átalakítjuk és/vagy sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I4) általános képletű fenil-amino-tiofén-ecetsavakat, valamint azok sóit állítjuk elő oly módon, hogy (II*) általános képletű funkcionális fenilaminotiofénecetsav-származékokat — ahol R'* hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
