181608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-tieno-pirimidin-származékok előállítására

3

181608

4

képletü észterrel reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A reakciót célszerűen valamely bázis (pl. valamely trialkilamin, mint pl. trietilamin, stb.) jelenlétében, aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofurán, benzol vagy piridin) és kb. 100 °C-íg terjedő hőmérsékleten 5 — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el.

A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R5 jelentése a fent megadott) tio-foszgénnel reagáltatunk, célszerűen valamely bázis (pl. alkálifém- 10 karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy trialkilaminok, pl. trietilamin) jelenlétében, apoláros oldószerben (pl. kloroform vagy széntetraklorid). A reakciót kb. -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületekben 15 R3, R4 és R5 előnyösen metilcsoportot jelent.

A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.

Az (I) általános képletű új vegyületek a gyógyászatban 20 különösen allergiás reakciók megelőzésére (pl. hörgúti asztma megelőzéses kezelésére) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás hatását az alábbi teszttel igazoljuk:

Himpatkányokat antiovalbumin-antitestet tartalmazó 25 plazma (1 ml állatonként) i. v. befecskendezésével szenzibilizálunk. Az öntudatnál levő állatoknál 18 óra múlva ovalbumin i. v. befecskendezésével (5 mg/kg) hörgasztma-reakciót váltunk ki. E reakció mértéke gyanánt pneumograf segítségével meghatározzuk a légzési frekvenciát, valamint a kilég- 30 zési és belégzési idő arányát. A teszt-vegyületet orálisan, imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]pirimidin-6,9(5H, 7H)-dion esetében félórával az ovalbumin befecskendezése előtt adjuk be.

A hatás mértékeként a teszt-vegyületnek a légzési frekvenciát és a kilégzési idő/belégzési idő arányt csökkentő hatását 35 tekintjük. A fenti (I) általános képletű vegyület ED50 értéke 32 mg/kg. A teszt-eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze:

Dózis mg/kg

Légzési frekvencia

Csökkenés %

Kilégzési idő és belégzési idő aránya

Csökkenés %

12,5

97,4 ±13,7

32,1

403,9 ±94,9

37,6

25

88,5 ±20,7

38,0

357,5 ±86,1

40,1

50

71,3 ±53,9

53,9

210,7 ± 68,1

64,7

Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban enterá- Iisan — különösen orálisan — vagy parenterálisan adagolható 50 antiallergiás szerek formájában alkalmazhatjuk pl. hörgúti asztma megelőzéses kezelésére. A hatóanyagot az adott eset követelményeinek megfelelő dózisban juttatjuk a beteg szervezetébe.

A hatóanyagot — mint már említettük — enterális (előnyösen orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. 55 tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió vagy oldat) alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozó- vagy kötő-anyagokat (pl. kukoricakeményítő, kalcium-sztearát, magnézium-karbonát, kalcium-szilikát, dikalcium-foszfát, talkum vagy laktóz, stb.), továbbá puffereket, 60 az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, stb. tartalmazhatnak. A készítményeket — szükség esetén — szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetjük alá. A készítmények ezenkívül további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 65

A gyógyászati készítmények adagolási egységenként változó mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A kapszulák vagy tabletták hatóanyagtartalma pl. mintegy 10 mg és 20 mg közötti érték lehet. A fenti adagolási egységek beadásának gyakorisága változik és több tényezőtől (pl. az adagolási egység hatóanyagtartalma, a beteg állapota, a betegség súlyossága, stb.) függ. Általában naponta kb. 20 mg/kg értékig te -jedő (I) általános képletű hatóanyagot juttathatunk — több dózisban — a beteg szervezetébe. A fenti dózisokat természetesen csak tájékoztató jelleggel adtuk meg és ezeknél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk, az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

15 g 2-(metil-tio)-4-oxo-tieno-[3,2-d]pirimidin-3(4H)ecetsav-metilészter és 300 ml, ammóniával -10 'C-on telített metanol elegyét 120 °C-on és 28 att. nyomáson 90 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük és jégecetből átkristályosítjuk. 7 g imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]pirimidin-6,9(5H, 7H)-diont kapunk. Op.: 250 °C felett. IR (kálium-bromidban): 3094 (s), 2746 (s), 1 "85 (s), 1764 (s), 1700 (s), 1644 (s), 1517 (s), 1315 (m), 1219 », 1145 (m), 1049 (m), 790 (m), 732 (m).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

32C ml kloroform, 120 ml víz és 55,4 g nátrium-karbonát 0 °C- a hűtött elegyéhez keverés közben 20 ml tiofoszgént csepegtetünk, majd 15 perc alatt 38,7 g 3-amino-tiofén-2- karbcnsav-metilészter-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroform-pentán-elegyből átkristályosítjuk. 42,5 g 3-izotiocianito-tiofén-2-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 60 —61 ’C.

38 g glicin-metilészter, 380 ml tetrahidrofurán és 40 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 42,5 g 3-izotiocianato-2-tiofén-karbonsav-metilészter oldatával elegyitjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kiváló terméket szűrjük. 46,5 g 1,4-dihidro- 4-o>o-2-tioxo-tieno-[3,2-d]pirimidin-3(2H)-ecetsav-metilészteit kapunk. Op.: 240 °C (bomlás).

46,5 g l,4-dihidro-4-oxo-2-tioxo-tiofén[3,2-d]pirimidin- 3(2Hj-ecetsav-metilészter, 875 ml aceton és 110 g káliumkarbonát elegyét 45 ml dimetil-szulfáttal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vízbe öntjük és a terméket szűrjük. Etilacetátos átkristályosítás után 36 g 2-(metíl-tío)-4-oxo-tieno[3,2- d]pirimidin-3(4H)-ecetsav-metilésztert kapunk. Op.: 167— 169 °C.

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 30 g 2-(metil-tio)-7-metil-4-oxo-tieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-ecetsav-metilészterből kiindulva 15 g 3-metil-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]pirimidin-6,9(5H, 7H)-diont állítunk elő. Op.: 212 °C (bomlás).

A kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-amino-4-metil-tipfén-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridból kiindulva az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:

2