181589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dihidroxi-1-(szulfamoilfenil)-2,34,4-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 181589 4 R', jelentése valamilyen N-védőcsoport, mint triklór-acetil-, benziloxi-karbonil-, trifluor-acetil- vagy benzilcsoport, ■ R6 és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, vagy együttes jelentésük etilénvagy különösen metiléncsoport. Az N-védőcsoport 3-helyzetbe bevitt szubsztituensl jelent, amely megakadályozza a (II) általános képletű intermedier nitrogént tartalmazó gyűrűjén levő reakcióképes hidrogénatom reakcióját. A védőcsoportot a megfelelő reakció befejeződése után ismert módon eltávolítjuk és így regeneráljuk a szekunder amint. Ilyen védőcsoportokat általánosan alkalmaznak a polipeptid és az antibiotikum kémiában. Ilyenek például a terc.-butoxi-karbonil-, triklór-etoxikarbonil-, p-metoxí-benzilkarbonil-, izoborniloxi-karbonil-, tritil-, benzhidril-csoport vagy egyéb, a szekunder aminocsoport védésére alkalmas csoportok. A (II) általános képletű vegyületeknek — a (II) általános képletben R’,, R2, R3, Ró és R7 jelentése a már megadott — a (III) általános képletű vegyületekké — a (III) általános képletben Rj, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a már megadott — történő átalakítását valamilyen, a reakciópartnerekkel szemben inert szerves oldószerben folytatjuk le, amelyben a reakciópartnerek oldódnak, mint például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán vagy dimetil-szulfoxid. A (IV) általános képletű amint — a (IV) általános képletben R4 és R5 jelentése a már megadott — általában feleslegben alkalmazzuk. A reakciót valamilyen szokásos hőmérsékleten folytatjuk le annak befejeződéséig. Legmegfelelőbb a 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet. A (III) általános képletű vegyületeket — a (III) általános képletben Rj, R2, R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése a már megadott — ismert módon izoláljuk, vagy tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk, hogy az R’t, R6 vagy R7 védőcsoportokat ismert módon eltávolítsuk. Az O-éter védőcsoportokat bór-tribromiddal, bór-trikloriddal, 48%-os hidrogén-bromid-oldattal, alumíniumkloriddal vagy egyéb dezalkilezőszerrel távolíthatjuk el. A 2-helyzetben levő N-védőcsoportokat legkönnyebben savas vagy bázisos kezeléssel távolíthatjuk el. Ezeket a csoportokat eltávolíthatjuk a már említett dezalkilezési reakció során is. A találmány szerinti vegyületek előállítását az a) reakcióvázlat ismerteti. Az aj reakcióvázlatban az Rj szubsztituens — mint már említettük — a szekunder nitrogénatom védőcsoportja. A képletekben R2, R3, R4, Rj és X jelentése a már megadott. A vegyületek előállítása a kénatomnak oxigénatomra való kicserélési reakcióját is tartalmazza, amellyel a kénatomot közvetlenül az 1-fenilgyűrűre visszük rá. A 7,8-dihidroxi-csoportokat általánosan szokásos módon — mint azt a reakcióvázlat is tartalmazza — metiléncsoporttal védjük. Ezt a vegyületet jó kitermeléssel, könnyen állíthatjuk elő valamilyen metilén-dihalogenidnek a megfelelő triói 7,8-helyzetébe való bevitelével. Ismert módon alkalmazható ilyen célra az etilén-dioxi-rendszer is, amelyet valamilyen etilén-dihalogeniddel végzett reakcióval állítunk elő. A 7,8-di-kisszénatomszámú alkoxi-l-(hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-származékok — amelyek ismert vegyületek és ismert módon alkalmazhatók — nehezebben állíthatók elő, mivel az éterszármazékok képződése nem szelektív. A b) reakcióvázlat szintén a találmány szerinti vegyületek előállítását ismerteti, amely szerint a fenilcsoporton kénatomot tartalmazó 7,8-dialkoxi-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin-származékot állítunk elő és a kénatomhoz kapcsolódó csoportot ezután különbözőképpen helyettesített szulfamoilcsoportokká — amelyek a találmányunk oltalmi körébe esnek — alakítjuk. A b) reakcióvázlat különösen akkor alkalmazható, ha a 7,8-dihidroxi-csoportokat a 7,8-dialkoxi-rendszerrel védjük, azonosan alkalmazható azonban a metilén-dioxi- vagy az etilén-dioxi-származék is. A képletekben megadott szubsztituensek jelentése a már megadott. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R3 jelentése hidrogénatom — R2, R4 és R5 jelentése a mát megadott — különösen jelentős vérnyomáscsökkentő szerek és legalább részben vese-dopaminergikus hatásúak. Előzetes szűrővizsgálatok alapján az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R2 és R3 jelentése klóratom — R4 és Rs jelentése a már megadott —, nem vese-dopaminergikus hatásúak. A találmány szerinti hatásos dopaminergikus vegyületek stimulálják a perifériális dopamin-receptorokat, például fokozzák a vese vérkeringését és ennek eredményeképpen vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerinti, megadott (I) általános képletű vegyületek veseértágító hatását altatott kutyákon mértük. Az eljárásban a vizsgálandó vegyületeket progresszíven növekedő (háromszoros) mennyiségű infúzió alakjában adagoljuk, a kiindulási mennyiség 0,1 /íg/kg/perc, a végső mennyiség 810 jtíg/kg/perc. A vegyületeket 5 perc alatt adagoljuk altatott, normál vérnyomású kutyáknak. A következő paramétereket vizsgáljuk : vese artériás vérkeringése, bél artériás vérkeringése, artériás vérnyomás és pulzusszám. Az eredményeket a növekedés, illetve csökkenés százalékos értékében adjuk meg a csúcsválasz időpontjában. A vegyületeket akkor tekintjük jelentékeny hatásúak - nak, ha a vesevérkeringés növekedése, illetve a vese vaszkuláris ellenállásának csökkenése mintegy 10% vagy ennél nagyobb. A vese vaszkuláris ellenállására kifejtett hatást számíthatjuk a vese vérkeringésének vagy az artériás vérnyomásnak a változásából. A hatás mechanizmusának a meghatározása céljából ellenőriztük hatásos vese-értágító vegyületek bulbocapnin — amely a vese dopamin-receptorok specifikus blokkolószere — általi blokkolhatóságát. A dopamin minden szűrővizsgálatban pozitívnak bizonyult. Az egyik találmány szerinti vegyület, a 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-szulfamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin-hidrobromid, a következő eredményeket adja : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
