181589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dihidroxi-1-(szulfamoilfenil)-2,34,4-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 181589 6 1.táblázat Hatóanyag Dózis (ptg/kg/perc) MAP* (artériás vérnyomás) RBF* (vese-vér keringés) RVR* (vese vaszkuláris ellenállása) HR* (pulzusszám) Dopamin 3-4,9 +38,1-31,6 +0,0 Vizsgált vegyület 3-3,6 + 17,0-18,0-2,9 30-6,6 +41,0-33,7-6,3 300-10,6 + 16,0-22,7 + 3,3 * Az infúzió előtti kontroli-értékhez viszonyított százalékos változás/kutya 2. táblázat Hatóanyag Dózis ((xg/kg/perc) MAP* (artériás vérnyomás) RBF* (vese-vérkeringés) RVR* (vese vaszkuláris ellenállása) HR* (pulzusszám) í. 3 0,0 +6,7-6,2 0,0 30-1,4 +6,3-6,8 +6,7 300-15,7-6,3-9,6 + 10,0 2. 3 0,0 0,0 0,0 +5,9 30 + 1,3 0,0 + 1,4 +6,3 300 +0,6 +6,3-5,1 +6,3 1. =6-klór-7,8-dihidroxi-l-(4-N,N-dimetilszulfamoil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromid-hidrát 2. 6,9-diklór-7,8-dihidroxi-l-(p-szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromid-hidrát A 4 kutyában vizsgált ED15-érték 20 //g/kg (dopamin 30 esetén ez az érték 3,5 /xg/kg). A foszfát-mannitol vizsgálatban kutyákon a vegyület 5 mg/p. o. mennyiségben vérnyomáscsökkentő hatású. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon dolgozzuk fel gyógyászati készítményekké, amelynek során ?5 a találmány szerinti vegyületet, izomerjét, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy észterét nem-toxikus gyógyászati hordozóanyaggal olyan gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amely a kívánt vegyület nem-toxikus mennyiségét tartalmazza, és amely 40 mennyiség elég ahhoz, hogy az érintett emberben vagy állatban a kívánt gyógyhatást hozza létre. A készítmények a hatóanyagot aktív, de nem-toxikus mennyiségben, 15—1000 mg, előnyösen 25—250 mg mennyiségben tartalmazzák adagolási egységenként. Az alkalmazott 45 mennyiség függ a kívánt specifikus biológiai aktivitástól és a beteg állapotától. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását és alkalmazását mutatják be. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. 50 1. példa 42 g (0,104 mol) 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-hidroxi-fe- 55 nil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-metánszulfonátot (860 774 számú belga szabadalmi leírás) 11 száraz toluolban és 30,0 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz gyorsan hozzáadunk 100 ml (0,77 mol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakció- 60 elegyet egy éjszakán át keverjük és így tiszta oldatot kapunk, amelyet vákuumban bepárolunk. így olajos anyagot kapunk. A kapott olajos anyagot feloldjuk metilén-kloridban. Az oldatot ezután kétszer vízzel, többször 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 65 nátriumklorid-oldattal mossuk. A száraz extraktumot koncentráljuk, így olajat kapunk, amely a 6-klór-7,8- -dihidroxi-l-(p-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin-trifluor-acetamid (44 g). A vegyület az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján megfelelően tiszta további felhasználás céljára. 44 g (0,104 mol) 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid 700 ml száraz dimetil-formamídban készített oldatát 45,5 g (0,784 mol) kálium-fluoriddal kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez hozzáadunk 11,2 ml (27,6 g, 0,109 mól) dibróm-metánt. A kapott reakcióelegyet felmelegítjük 115 °C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet ezután koncentráljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban és többször vízzel mossuk. A szárított, koncentrált terméket 800 g szilikagélen kromatografáljuk 1—3% kloroformos metanol gradienssel. A homogén frakcióból 30,4 g (71%) 6-klór-7,8-metiIéndioxi-l-(p-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamidot kapunk. A mintát átkristályosítjuk acetonitrilből és így fehér, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 191—193°. Ha az etilén-dibromidot alkalmazzuk dibróm-metán helyett, akkor a 7,8-etiléndioxi-származékot kapjuk, amelyet a következő lépésben ekvimoláris mennyiségben alkalmazunk. Hasonlóképpen alkalmazhatunk más reakcióképes dihalogén-metán vagy -etán-származékokat is. 12,6 g (0,031 mol) 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-(p-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-trifluor-acetamid 100 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát 15,2 g (0,136 mol) trietilén-díaminnal, majd 6,27 g (0,051 mol) dimetil-tiokarbamidsav-kloriddal kezeljük. A kapott reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre önt3
