181588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású N index 4-es fönt-szubsztituált tetrahidro-1,2,4-oxodiazin-5-on-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY (Ú) 181588 llfil Bejelentés napja: (22) 1980. XII. 31. (21) (3165/80) Nemzetközi osztályozás : (51) NSZO3 C 07 D 273/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. Megjelent : (45) 1986. VI. 30. \I Szsbadaini Tár. Feltalálók : (72) Ürögdi László oki. vegyészmérnök, 12%, Patthy Andrásné oki. gyógyszerész, 12%, dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 8%, Moravcsik Ernő oki. vegyész, 8%, dr. Tüdős Ferencné oki. vegyész, 5%, dr. Ötvös László oki. vegyész, 3%, dr. Tegyei Zsuzsanna oki. vegyész, 2%, dr. Pálosi Éva orvos, 25%, dr. Sarkadi Adám orvos, 15%, dr. Szporny László orvos, 10%, Budapest Szabadalmas : (73) Richter Gedeon Vegyészet i Gyár Rt., Budapest, 80% MTA Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest, 20% (54) Eljárás antikonvulzív hatású N4-szubsztituált tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletű íetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben R2 benziloxikarbonil-csoportot vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyösen acetilcsoportot, R3 adott esetben 1—3 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, R4 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos 1 gyűrűs alkilcsoportot, hidroximetil-, halogénmetilvagy aciloximetil-csoportot képvisel, ahol az acilcsoport 1—4 szénatomos alkanoil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített benzoilcsoport — valamint a fenti meghatározásnak megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A tetrahidro-l,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G. Riddel és munkatársai [Heterocycles 9, 267 (1978)]; Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-O-(metii-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid kondenzációjával alakították ki a tetrahidro-l,2,4-oxadiazinvázat. E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az iro-2 dalomból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok 5 oly módon, hogy a) az R4 helyén 1—11 szénatomos nyiltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R2 és R3jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (II) 10 általános képletű a-aminooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2 jelentése a fenti, R4’ pedig 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot képvisel — aprotikus vagy protikus közegben, sav jelenlétében a gyűrűben adott esetben 1—3 15 rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzaldehiddel kondenzálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű tetrahidro-1,2,4- -oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — 20 ba) bázis jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel — e képletben X reakcióképes észter-maradékot, előnyösen halogénatomot, R4 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott — vagy bb) bázis, célszerűen szerves tercier bázis jelenlétében 25 formaldehiddel reagáltatunk és kívánt esetben egy ba) vagy bb) eljárással kapott, R4 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — valamely acilezőszerrel előnyösen valamely karbonsav-halogeniddel, karbonsavan- 30 hidriddel vagy halogénezőszerrel, előnyösen tionilhalo-181588
