181588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású N index 4-es fönt-szubsztituált tetrahidro-1,2,4-oxodiazin-5-on-származékok előállítására
3 181588 4 geniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R4 helyén az (I) általános képletnél meghatározott aciloximetil-, illetőleg halogénmetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 4-aciloximetil-, illetőleg 4-halogénmetil-származékká alakítunk át, és kívánt esetben egy a), ba) vagy bb) eljárás szerint kapott, R2 helyén benziloxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben -— ahol R3 és R4 jelentése a fenti eljárásoknál megadott — a benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezés és acetilezőszerrel való reagáltatás útján acetilcsoportra cseréljük ki. A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási anyagai ismert vegyületek ; előállításukat elsőként 162 469 sz. magyar szabadalmunk leírása ismertette. A (III) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok új, az eddigi irodalomban le nem írt vegyületek, amelyek a megfelelő, de R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű acilaminooxi-ecetsavamidokból állíthatók elő aromás aldehidekkel aprotikus vagy protikus közegben történő reagáltatás útján ; ez az eljárás a jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott másik szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi. A találmány szerinti a) eljárás gyakorlati kivitelezése során aprotikus közegként szénhidrogének, különösen aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol alkalmazhatók ; az ilyen oldószerekhez a szükséghez képest, az oldékonyság fokozása céljából butil-acetátot is adhatunk. A reakciót katalizáló szerként ásványi savakat, például kénsavat alkalmazhatunk ; igen előnyösen alkalmazható erre a célra, különösen a savakkal szemben érzékeny kiindulási anyagok esetén a kámfor- 10-szulfonsav is, amelynek ilyen irányú felhasználásáról az eddigi irodalom nem tesz említést. A reakciót előnyösen az az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és megfelelő feliét alkalmazásával gondoskodunk a viz folyamatos eltávolításáról. Protikus közegként célszerűen ecetsav és ecetsavanhidrid például 1 : 1 lérfogatarányú elegyét alkalmazhatjuk, ugyancsak ásványi sav vagy kámfor-10-szulfonsav hozzáadásával. Ebben az esetben a reakció szobahőmérsékleten (15—25 °C) folytatható le. A reakció — akár aprotikus, akár protikus oldószerben dolgozunk — viszonylag hosszú idő alatt megy végbe, teljes lefolyása általában több napot vesz igénybe; előrehaladását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk, a maradékot valamely vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, az oldatot savas illetőleg lúgos kémhatású vízzel mossuk, majd szárítás után szárazra pároljuk. A maiadékként kapott végterméket kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti b) eljárások gyakorlati kivitelezése során a 4-helyzetű nitrogénatomon szubsztituálatlan (III) általános képletű kiindulási vegyületet az ismert N-alkilezési reakció szokásos körülményei között, a ba) eljárás szerint a 4. helyzetbe bevinni kívánt R4 alkilcsoportot tartalmazó alkilhalogeniddel reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében. Hidroximetil-csoportnak az 1,2,5-oxadiazin-gyűrű 4 helyzetébe történő bevitele céljából a hidroximetilezést a bb) eljárás szerint formaldehiddel előnyösen vizes formaldehid-oldattal szerves tercier bázis, célszerűen trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. Az így kapott 4-hidroximetil-származék igen alkalmas kiindulási anyag további 4-helyettesített származékok előállítására a hidroxilcsoport halogénre való lecserélése vagy O-acilezése útján. Ezeket az önmagukban ismert reakciókat is a szokásos reakciókörülmények között hajtjuk végre, a 4-hidroximetil-származék például tionil-kloriddal, illetőleg a kívánt végterméknek megfelelő acilhalogeniddel savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében történő reagáltatása útján. A fenti módszerek bármelyike szerint kapott, a 2-helyzetben benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek benziloxjkarbonil-csoportját kívánt esetben egyszerű módon cserélhetjük ki acetilcsoportra, még pedig úgy, hogy az R2 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel ecetsavanhidridben vagy ecetsavanhidrid és dimetil-formamid elegyében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, amikor is a benziloxikarbonilcsoport lehasításával egy műveletben megy végbe a 2- helyzetű nitrogénatom acetilezése is. Eljárhatunk úgy is, hogy a benziloxikarbonil-csoportot semleges közegben távolítjuk el katalitikus hidrogénezéssel, majd a kapott vegyületet acilezzük. A végterméknek a reakcióelegyből való kipreparálása valamennyi fenti eljárás esetében az a) eljárásnál leírthoz hasonló módon történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegvesivarú, 18—22 g testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel: 1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata: a) Maximális elektrosokk (MES): E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] módszere szerint korneális elektróddal (20 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat ; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük. b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT): Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap 81. 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazoh) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást : védő hatásnak a klonusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük. 2. A neurotoxikus hatás vizsgálata: Az izomkoordináció (RR) mérése egereken: A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121] 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm; frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
