181587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatásútetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
3 181587 4 vagy valamely (IV) általános képletű izocianáttal — ahol R2'" 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, vagy 2,4-diacetil-származék előállítása esetén az R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on származékot — ahol R\ R3', Ré és R6'jelentése a fenti — ecetsavkloriddal vagy ecetsavanhidriddel forraljuk, vagy b) az R2 helyén karbamoil- vagy adott esetben mhelyzetben di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R4 jelentése hidrogénatom, R3, R3', R6 és R6' a bevezetőben megadott jelentésűek — valamely, R2 helyén fenoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R3, R3', R6 és R6’ a fenti jelentésűek, s R4 jelentése hidrogénatom — ammóniával vagy valamely adott esetben co-helyzetben difi—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—8 szénatomos primer alkilaminnal reagáltatunk. A fenti a) eljárás esetében a (II) általános képletű vegyület hidrogenolízisét valamely alkalmas szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, célszerűen palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazásával, légköri nyomáson folytatjuk le. A hidrogénezés folyamán, melléktermékek képződésének elkerülése érdekében, a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal kell ellenőrizni; a reakciót akkor szakítjuk meg, amikor a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat azt mutatja, hogy reagálatlan kiindulási vegyület már nincs a reakcióelegyben, de számottevő mennyiségű melléktermék még nem képződött. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot indifferens oldószerrel való eldörzsöléssel és/vagy kristályosítással izoláljuk. A hidrogenolízis termékeként kapott, a 2-helyzetben helyettesítetlen tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származéknak a (III) általános képletű savhalogeniddel, illetőleg savanhidriddel történő N2-acilezését az ilyen típusú N-acilezési reakcióknak a preparatív szerves kémiában ismert módszerei szerint, a szokásos reakciókörülmények között végezzük. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a kiindulási vegyület valamely vízmentes szerves oldószerrel készített oldatához, savmegkötőszer jelenlétében 0 °C körüli hőmérsékleten a megfelelő (III) általános képletű savhalogenid, célszerűen savklorid ugyancsak hűtött szerves oldószeres oldatát adjuk. Ha viszont az X helyén R2” CO—O-csoportot tartalmazó savanhidridet alkalmazunk (III) általános képletű savszármazékként, akkor maga ez a savanhidrid is szolgálhat a reakció közegéül. Az acilezési reakció kiindulási vegyületében a 2-helyzetű nitrogénatomon kívül a 4-helyzetű nitrogénatom is tartalmaz acilcsoportra lecserélhető hidrogénatomot. Az acetilezési reakciónak a fent megadott körülmények között történő lefolytatása esetén mindenkor szelektíven a 2-helyzetű nitrogénatom acileződik; ha azonban az acilezést ecetsavkloriddal vagy ecetsavanhidriddel erélyesebb körülmények között (feleslegben alkalmazott acetilezőszerrel, és huzamos forralással) folytatjuk le, akkor a megfelelő 2,4-diacetil-vegyülethez jutunk. Az a) eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja esetében úgy járunk el, hogy már a katalitikus hidrogénezést a 2-helyzetű nitrogénatomra beviendő acilcsoportnak megfelelő savanhidridben, mint reakcióközegül is szolgáló oldószerben végezzük, amikoris a 2-benziloxikarbonil-csoport lehasításával egyidejűleg az acilezés is végbemegy. Az acilezési reakció előrehaladása mindegyik esetben vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhető. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a szükséghez képest leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékból a kívánt terméket indifferens oldószerrel való eldörzsölés és/vagy átkristályosítás útján izoláljuk. Az R2 helyén karbamoil- vagy N-helyettesített karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti b) eljárás szerint történő előállítása esetén az R2 helyén fenoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyületet valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen kloroformban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a szerves aminnal vagy — N-helyettesítetlen karbamoilszármazékok előállítása esetén — vizes ammónium-hidroxid-oldattal. Szerves aminokkal való reagáltatás esetén a reakció homogén közegben, vizes ammónium-hidroxid-oldat alkalmazása esetén heterogén fázisban megy végbe. A felszabaduló fenol megkötésére az amin feleslege vagy valamely szerves tercier amin, célszerűen trietil-amin használható. A reakció szobahőmérsékleten néhány órától néhány napig terjedő időt, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén néhány órát vesz igénybe. A reakciótermék izolálása az a) eljárásnál leírttal egyező módon történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható oly vegyületekben, amelyek R6 helyén hidrogénatomtól különböző helyettesítőt és R6' helyén hidrogénatomot tartalmaznak, a 6-helyzetű szénatom aszimmetrikus konfigurációjú, így az ilyen vegyületek racém vagy optikailag aktív alakban létezhetnek. A találmány köre a Cg helyzetben aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében kiterjed mind a racém, mind az optikailag aktív alakok előállítására. Az optikailag aktív vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a hidrogénatomtól különböző R6 szubsztituens és R6'=H esetén ugyancsak aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet optikailag aktív alakban alkalmazzuk kiindulási vegyületként, amikoris a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű végtermékhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiái hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegyesivarú, 18—22 testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel : 1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata: a) Maximális elektrosokk (MES): E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] módszere szerint korneális elektróddal (20 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat ; az ingerre a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
