181587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatásútetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
5 181587 6 kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük. b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT) Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap 81, 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazolt) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást : védő hatásnak a klónusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük. 2. A neurotoxikus hatás vizsgálata Az izomkoordináció (RR) mérése egereken A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm; frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A haióanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az 5 állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül. 3. Akut toxikusság 10 A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segít- 15 ségével. A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metil-5-etil-5-feniI-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze : (I) általános képletű vegyületek r2 r3 r3-r4 r6 Gátlás % Izom inkoordináció °/0 LDso mg/kg p. 0. MES PTT TE Cl CHjCO— c6h5-H H H 70 90 0 20 1188 H 4-HO—C6H4— H H H 40 20 0 20 800 H 2,5-di-CH3O-QH3-H H H 0 20 0 0 1000 n-C4H9—CO— c6h5-H H H 0 20 0 0 1000 ..m rvjr H H 0 20 0 0 1000 t-C4H9—CO— c6h5-H H H 20 20 0 0 1000 Cl3CO— c6h5-H H H 0 20 0 0 1000 C2H5—O—CO— c6h5-H H H 0 20 0 0 1000 4-F3C—c6h4— —CO— Qh5— H H H 20 0 0 0 1000 CH3CO—-(CH2)5-H H 40 0 0 0 1000 CH3CO— 4--HOOC—C6H4— H H H 40 0 0 0 1000 CH3CO— c6h5— H CH3COH 60 40 0 20 1000 CH3CO— c6h5-H H (DL)CH3— 20 50 0 0 1000 CH3CO— c6h5-H H (D)CH3— 20 20 0 0 800 CH3CO— c6h5-H H (L)CH3— 40 60 0 20 800 CH3CO— C6H5-H H (DL)Bzl— 0 20 0 40 1000 CH3CO— c6H5-H H (L)Bzl— 0 20 0 20 1000 difenil-hidantoin 90 80 0 70 279 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoin 10 50 0 50 476 A táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületek közül néhány jelentős antikonvulzív hatással rendelkezik, neurotoxikus hatásuk nincs vagy elhanyagolható. Elhullást okozó dózisuk magas — így terápiás szélességük nagy. Hatásuk ezért előnyösebb mint az epi- 55 lepsziák kezelésére legrégebben bevezetett és legelterjedtebben alkalmazott és általunk referencia-anyagként használt hidantoin-származékoké. A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk 60 fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de 65 lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik ; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek az IUPAC előírásainak. A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G” (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk : 3
