181587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatásútetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 181587 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ÆÊÈk Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja: (22) 1980. XII. 31. (21) (3164/80) (51) NSZO3 C 07 D 273/04 Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: (45) 1986. VI. 30. (■ Szabadalmi Tár. ' Feltalálók : (72) Ürögdi László oki. vegyészmérnök, 15%, dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 11%, Patthy Andrásné oki. gyógyszerész, 6%, Moravcsik Ernő oki. vegyész, 8%, dr. Tüdős Ferencné oki. vegyész, 5%, dr. Ötvös László oki. vegyész, 3%, dr. Tegyei Zsuzsanna oki. vegyész, 2%, dr. Pálosi Éva orvos, 25%, dr. Sarkadi Ádám orvos, 15%, dr. Szporny László orvos, 10%, Budapest Szabadalmas: (73) Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, 80% MTA Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest, 20% (54) Eljárás antikonvulzív hatású tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok •— e képletben R2 hidrogénatomot, 1—12 szénatomos, adott esetben halogénnel helyettesített alkánkarbonsav acilgyökét, adott esetben trifluormetilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal helyettesített benzoilcsoportot, etoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, karbamoil- vagy adott esetben co-helyzetben di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1— 8 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot vagy pedig N-benziloxikarbonil-glicilcsoportot, R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoporttal vagy karboxilcsoporttal, illetve 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített fenilcsoportot és R3' hidrogénatomot, vagy R3 és R3' együtt egy pentametiléncsoportot, R4 hidrogénatomot vagy — amennyiben R2 acetilcsoport — acetilcsoportot is jelenthet, R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot és R5' hidrogénatomot, vagy pedig R6 és R6' külön-külön fenilcsoportot képvisel — valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A tetrahidro-l,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai 2 [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G. Riddel és munkatársai [Heterocycles 9, 267 (1978); Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-O-(metil-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid kondenzációjával alakították ki a tetrahidro-l,2,4-oxadiazinvázat. E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az irodalomból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (1) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy a) valamely, R2 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R3, R3', R6 és R6’ jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott, R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékot —ahol R3, R3', R6 és R6 jelentése a fenti — 2-monoacilszármazék előállítása esetén 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű savszármazékkal — e képletben X halogénatomot vagy egy R2" CO—O-aciloxicsoportot és ebben R2" CO — valamely, az R2 fenti meghatározásában szereplő acilcsoportot képvisel — 5 Í0 15 20 25 30 181587
