181586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
7 181586 8 3. példa 2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása (a kiindulási vegyület in situ előállításával) 34,75 g (0,5 mól) hidroxilamin-hidrokloridot 500 ml metanolban oldunk, majd 55 g (0,52 mól) vízmentes nátrium-karbonátot és 75,5 ml (0,78 mól) etil-acetátot adunk az oldalhoz. Az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegy, amely a kapott acethidroxámsavat tartalmazza 46,7 g (0,5 mól) klór-acetamidot adunk és keverés közben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként nyers a-(N-acetil-aminooxi)-ecetsavamidot kapunk, amely szervetlen sót is tartalmaz. Ezt a nyers terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépésben ; kívánt esetben azonban analitikai célokra ioncserélő gyantán történő sómentesítéssel tisztíthatjuk ; a tiszta termék 88—90 °C-on olvad. A fenti módon kapott nyers oc-(N-acetil-aminooxi)-ecetsavamidot 500 ml ecetsav és 61,5 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendáljuk, majd 61,5 g (0,67 mól) benzaldehidet és ezt követően 25 ml tömény kénsavat adunk hozzá, az utóbbit olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 30 °C fölé. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 140 g kristályos nátrium-acetátot adunk hozzá, 10 percig keverjük és utána az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot 250 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-acetáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml etanolból kristályosítjuk; ily módon 28 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4- -oxadiazin-5-ont (a hidroxil-aminra számított elméleti hozam 25,4%-a) kapunk; op.; 165—166 °C; Rf=0,7. A termék IR és NMR spektruma a 2. példában megadottakkal egyező értékeket mutat. 4. példa 2-Benziloxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-1,2,4 -oxadiazint-5-on előállítása („c” módszer) 45 g (0,2 mól) a-(benziloxikarbonil-aminooxi)-ecetsavamid, 23 ml (20,2 g, 0,28 mól) butiraldehid, 200 ml ecetsav, 26 ml ecetsavanhidrid és 10 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd további 5 ml butiraldehidet adunk azelegyhez és még két napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután 56 g nátrium-acetát-trihidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd aktívszénnel derítjük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot elkeverjük 100 ml víz és 100 ml diizopropil-éter elegyével, majd a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és felváltva vízzel és diizopropil-éterrel többször mossuk. Ily módon 32 g 2-benziloxikarbonil-3-(n-propil)-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 57%-a) kapunk ; op. : 105—106 °C. Elemzési adatok a C14H18N204 képlet (molekulasúly : 278,31) alapján : számított értékek : C 60,42%, H 6,52%, N 10,07% ; talált értékek : C 60,69%, H 6,60%, N 9,83%. IR (KBr) cm“1: 3180 (—NH—), 1730 (y>C=0, Z), 1680 (^>C-0, amid), 1422, 790 (gyűrű), 755, 695 (aromás). 'H-NMR (DMSO—d6+CDC13. TMS) ppm: 0,8—2,2 multiplen (—C3H7), 4,30 AB kvadruplett (—CH2— —C=0), 5,27 szingulett (—CH2—C6H5), 7,44 szingu- Iett (5H, aromás), 8,80 széles (—NH—). A fenti példákban leírt módszerek szerint állítjuk elő az alábbi táblázatban az R2, R3, R4 és R6 szubsztituensek jelentésének megadásával felsorolt további hasonló vegyületeket is. A táblázatban az előállítási módszer, a vegyületek fizikai állandói és a termelési hányadok mellett megadtuk az átkristályosításhoz alkalmazott oldószert, valamint adott esetben megjegyzésként a fenti részletes példában megadottól eltérő reakciókörülményeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 (I) általános képletű vegyület R2 R3,illetve R\ R3' RC/ R6 Op. °c Rr Módszer Termelés °/o Át kristályosítási oldószer acetil-4-fluor-fenil-H H 162—163 0,4/A a 5,8 etanol acetil-4-bróm-fenil-H H —. 0,4/A a 20 etil-acetát acetilalfa-naftil-H H 218—220 0,8/B a 28 etanol acetil-2-tienil-H H 176—177 0,8/B c1 20 etanol acetil-4-nitro-fenil-H H 200 0,7/B a2 10 metanol acetil-2-karboxi-feniIH H 188—189 0,7/B a2 17 dioxán+etil-acetát benzoilfenil-H H 153—154 0,6/A a 10 — benziloxikarbonil-2-klór-fenil-H H 135—136 0,6/A b4 44 etil-acetát/n-hexán benzilöxikarbonil-4-klór-fenil-H H 147—148 0,6/A b4 46 etil-acetát/n-hexán benziloxikarbon i I-2-bróm-fenil-H H 140—141 0,6/A b4 30 — benziloxikarbonil-3-bróm-fenil-H H 122—123 0,4/A b4 47 — benziloxikarbonil-4-bróm-fenil-H H 158—160 0,5/A b4 53 etil-acetát/n-hexán benziloxikarboni 1-4-hidroxi-fenil-H H 193—194 0,3/A a 15 etil-acetát/n-hexán benziloxikarbonil-4-karboxi-fenil-H H 205—210 0,8/C a 61 — benziloxikarbonil-2-karboxi-fenil-H H 166—168 0,6/B a 64 — benziloxikarbonil-4-nitro-fenil-H H 144—145 0,3/A b3 46 etanol 4
