181586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antikonvulzív hatású szubsztituált tetrahidro-1,24-oxadiazin-5-on-származékok előállítására
5 181586 6 A táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős antikonvulzív hatással rendelkeznek, neurotoxikus hatásuk elhanyagolható, elhullást csak nagy adagban okoznak, így terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert hasonló hatású vegyületekénél. Ennek alapján az új (I) általános képletű vegyületek előnyösebben alkalmazhatók epilepsziák gyógykezelésére, mint az ismert és e célra a legkiterjedtebben alkalmazott hidanton-származékok. A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók vagy emulziók is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak. A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogrammokat Stahl szerint készített „Kieselgel G” (Merck) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogrammok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk : (A) ; benzol-aceton (1 : 1 (B) ; kloroform-metanol 3 : 1 (C) : etilacetát—ecetsav—víz—piridin 30 : 4 : 2 :1 A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt : 1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon, 2. kezelés jódgőzzel, 3. tolidon/kálium-jodid permet, klórozás után. Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257” készüléken, az NMR spektrumokat pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel. A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csökkentett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten. A magmágneses rezonancia-spektrumok felvétele során, amennyiben azokat vízzel nem elegyedő oldószerben, például deuterokloroformban vettük fel, minden esetben nehézvizes kirázás után is felvettük a spektrumokat, amikoris a könnyen deutériumra cserélhető protonok jele a spektrumból eltűnt [ezt a körülményt a szövegben csillaggal (*) jelöltük], a velük csatolt protonok jelének multiplicitása pedig egyszerűsödött (ezt a szövegben szintén feltüntettük ; például „d-* s” azt jelenti, hogy a dublett szinguletté alakult). 1. példa 2-Benziloxikarbonil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer) 10,1 g (45 mmól) a-(benziloxikarbonil-aminooxi)-acetamid, 5,05 ml (50 mmol) frissen desztillált benzaldehid és 1,0 g dl-kámfor-10-szulfonsav elegyét 200 ml benzolban, egy Marcusson-feltéttel ellátott lombikban 8—10 óra hosszat forraljuk, miközben vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük a kiindulási vegyüld elfogyását. Ennek megtörténte után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 80 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 10,6 g 2-benziloxikarbonil-3- -fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 76%-a) kapunk, op.: 130—133 °C; Rf=0,7. Elemzési adatok a C17H16N204 képlet (molekulasúly : 312,33) alapján; számított értékek : C 65,38% H 5,16%, N 8,97% ; talált értékek : C 65,11%, H 5,43%, N 8,55%. IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—) 1740 (C=0, Z), 1685 (^>C=0, amid), 1412, 824 (gyűrű), 1583, 748, 698 (aromás). NMR (DMSO—D6+CDCI3, TMS) ppm: 4,48 AB kvadruplett (—CH2—C6H5), 6,55 széles, szingulett (^/>CH—NH—), 7,40 szingulett (10H, aromás), 8,90 széles (—NH—). 2. példa 2-Acetil-3-fenil-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („b” módszer) 1,32 g (0,01 mól) a-acetilaminooxi-acetamid, 1,1 ml (1,06 g, 0,01 mól) benzaldehid, 0,2 g kámfor-10-szulfonsav, 10 ml toluol és 10 ml butil-acetát elegyét egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 0,5 ml benzaldehidet adunk a reakcióelegyhez és további egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegy lehűlése közben a termék kikristályosodik, ezt szűréssel elkülönítjük és 10—10 ml éterrel kétszer mossuk. Ily módon 1,12 g 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 55%-a) kapunk ; op. : 167—168 °C; Rf=0,7. Elemzési adatok a C11H12N203 képlet (molekulasúly: 220,23) alapján ; számított értékek: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%; talált értékek : C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%. IR (KBr) cm-1: 3180 (—NH—), 1690, 1668 (^>C=0, amid), 1412,790 (gyűrű), 740,700 (aromás). NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 2,13 szingulett (—CH3), 4,56 AB kvadruplett (—CH2—), 6,70 széles, szingulett (—CH—), 7,45 szingulett (5H, aromás), 9,2 széles (—NH—). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
