181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
13 181535 14 Cirkuláris dikroizmus (továbbiakban CD; metanolban felvéve) (0)^x mp = + 18 900 ± 1300 fajlagos forgatóképesség [a]g = - 53° (6,0,9%, aceton) PMR (CDCI3): 2,02 (s, 9H), 3,03 (s, 6H), 5,04 (s, 4H), 6,20 (s, 1H) és 7,32 (s, 10H). CMR(D6-aceton):8 170,8, 170,0,169,8,157,7, 157,0, 149,5, 137,9,129,1,128,7,128,3,92,0,85,8,74,4,70,4,69,8,69,4, 68,6, 67,3, 62,5, 60,6, 60,2, 31,4, 31,1 és 20,6 p. p. m. Tömegspektrum [tetra-TMS-származék, m/e]: 1063 (M+), 1048, 793, 792, 689, 674 és 645. lb. referenciapélda 5-0-(4',6'-di-0-Acetil-3'-0-metil-2'-dezoxi-2'-oxiimino-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinaxnin előállítása (I reakcióvázlat) 60,8 g (196 millimól) 4,6-di-0-acetil-3-0-metil-2-nitrozó-a-D-glükopiranozil-klorid 1,1 liter dimetil-formamiddal készült oldatához 97,7 g (201 millimól) N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 45 órán át keverjük és ezután 30 °C-on nagyvákuumban sűrű sziruppá betöményítjük. Ezt azután kis adagokban intenzív keverés közben 3 liter, jéggel hűtött vízhez adjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűijük, 3 liter kloroformban újraoldjuk, a kloroformos fázist a visszamaradt víztől elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül pedig bepároljuk. így 143 g mennyiségben nyúlós fehér habot kapunk, amely magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatának (továbbiakban: NMR) tanúsága szerint közel 7% dimetil-formamidot tartalmaz. 3,5 kg szilikagélen metanollal és kloroformmal végzett gradiens-eluálással a termékek durván elválaszthatók egymástól. A ß-anomert tartalmazó frakciót acetonból kristályosítva 4,4 g mennyiségben a tiszta ß-anomert kapjuk. Az anyalúg kromatografálásával további 1,5 g ß-anomer különíthető el. IR-spektrum: 3500, 3310, 2920, 1750, 1690, 1459, 1240, 1175, 1105, 1403, 735 és 711 cm 4. PMR (CDCI3): 8 7,32 (s), 5,41 (s), 5,11 (s), 3,5—4,5 (m), 3,33 (s), 3,04 (s) és 2,02 (s). CMR (CDCI3): 5 170,6, 169,6, 157,7, 156,5, 150,1, 136,5, 128.5.127.8.95.7.92.7, 77,1, 73,2, 70,1,67,54, 65,0, 56,8, 29.7, 20,8 és 20,5 p. p. m. Tömegspektrum a tetra-TMS-származékra: 1Ö35 (M+ ). Olvadáspont: 214—216 °C 2. referencíapélda N,N'-bisz-(Benziloxi-karbonil)-5'-demetil-3'-0-acetil-4'-(R)-acetoxi-3'-(R)-dihidro-spektinomicin előállítása (J reakcióvázlat) 30 ml metil-nitrilben feloldunk 2,32 g (3,3 millimól) 5-0- -(3',4'-di-0-acetil-2’-dezoxi-2'-oxiimino-D-arabinopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamint, majd az így kapott oldathoz 5,0 ml (89,4 millimól) acetaldehidet és 2,5 ml (2,5 millimól) 1 n sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,75 órán át keverjük, majd nátrium-szulfátot adunk hozzá és a keverést 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, 26 g mennyiségben fehér csapadékot kapva. Az utóbbit 200 g szilikagélen metanol és kloroform elegyével kromatografálva 1,45 g (2,11 millimól, 64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135,0— 142,9 °C olvadáspontú fehér csapadékként. IR spektrum (CHC13): 3450, 3050, 1748, 1684, 1881, 1447, J 362, 1333, 1238,1160,1050, 1020 és 680 cm A. PMR (CDCI3): 8 7,4 (s, 10, aromás), 3,4—5,4 (m), 3,05 (s, 6, NCH3), 2,10 (s, 3, COCHj) és 1,95 (s, 3, COCH3). CMR (Ds-aceton): 8170,2,169,8, 157,5,156,9,138,0,129,1, 128,3, 94,6, 91,5, 74,7, 72,4, 67,3, 67,0, 66,3, 65,5, 61,7, 61,2, 57,5, 31,6 és 20,6. Töraegspektrum a tetra-TMS-származékra: 904 (M+). 2a. referenciapéda (K reakcióvázlat) 7,0 g (9,03 millimól) a-5-0-(3',4',6'-tri-0-aoetil-2'-dezoxi-2-c>xiimino-a-L-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benziloxi-karbonil)-aktinamin, 7 ml acetonitril, 14,2 ml acetaldehid és 17,0 ml 1 n sósavoldat alkotta oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverünk, majd 60 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá és a keverést 10 percen át folytatjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, majd acetonitrillel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott maradékot kloroform ésetil-acetát 1:1 arányú elegyéből 15 ml-rel felvesszük és az így kapott oldatot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálast ugyanezzel az oldószereleggyel végezve. Az eluátumot vékonyréteg-kromatográSásan, futtatószerként 5% metanol' tartalmazó kloroformot használva értékeljük és a tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, 5,96 g (87%) mennyiségben a megfelelő hemiketál-triacetátot kapva. Fajlagos forgatóképesség [a]o = - 52° (0,7%, kloroform). PMR (CDCI3): 8 2,06 (9H, s), 2,88 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,90 (s), 5,13 (4H, s) és 7,38 (10, s). CMR (ds-aceton): 8 170,1, 169,4, 137,5,137,4, 128,6, 127,9, 99,2,94,0,82,2,73,9,70,6,68,4,68,0,66,8,65,6,62,3,60,4, 57,3, 30,0 és 20,0 p. p. m. 2b. referencíapélda N,N’-bisz-(Benziloxi-karbonil)-3'-0-metil-4'-(R)-6'-d iacetoxi-3'-(S)-dihidro-spektinomicin előállítása (L reakcióvázlat). 300 ing (0,4 millimól) 5-0-(4',6'-di-0-acetil-3'-0-metil-2’-dezoxi-2'-oxiimino-ß-D-glükopiranozil)-N,N'-bisz-(benzüoxi-karbonil)-aktinamin 12 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 1,2 ml acetaldehidet és 0,18 ml 1 nsósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60 órán át keverjük. Ezután a kapott homogén oldatot vízmentes nátriumszulfáttal 20 percen át keverjük, majd szűrjük. A kivált tennék 10 g szilikagélen 15% kloroformot tartalmazó etilacetáttal mint eluálószerrel végzett kromatografálásakor 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. PMR (CDCI3): 8 7,32 (s), 5,1 (s), 4,68 (s), 3,5 (s), 3,1 és 2,1. CMR(D6-aceton):8 171,0,170,3,157,8,138,2, 129,2,128,5, 95,8,93,8,84,5,75,2,73,1,69,8,67,4,66,4,65,2,63,7,61,2, 57,9, 57,5, 30,8, 29,8, 21,0 és 20,7 p. p. m. Tömegspektrum a tri-TMS-származékra [m/e]: 948 (M+ ) és 933 (M—15). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
