181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
7 181518 8 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban történő bepárlás után 467 mg, vékonyrétegkromatográfiásan egységes diacetátot kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976 cm-1. 1. c) Prosztaciklin-metilészter-ll,15-diacetát 200 mg, az 1. b) példa szerinti módon előállított diacetát 2 ml benzollal készített oldatához 1 ml ! ,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént adunk, és az elegyet 20 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután éterrel felhígítjuk, jeges vízzel háromszor kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. így olajszerű anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2. példa 5-Ciano-prosztaciklin-metilészter 250 mg, 1. példa szerinti módon előállított vegyület, 150 mg káliumkarbonát és 10 ml metanol elegyét 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután éterrel felhígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 25 °C hőmérsékleten bepároljuk. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3430, 2937, 2860, 2212, 1730, 1650, 972 cm'1. 3. példa 5-Ciano-prosztaciklin 25 mg, 2. példa szerinti módon előállított vegyület 1,5 ml metanollal készített oldatához 0,25 ml n nátriumhidroxidoldatot adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután vákuumban bepároljuk, 3 ml nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, és az oldat pH-ját 0,5%-os citromsav-oldattal 7-re állítjuk. Ezután az oldatot metilénkloriddal négyszer extraháljuk, a szerves fázist nátriumklorid-oldattal egyszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 22 mg, vékonyrétegkromatográfiásan egységes, címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű anyag alakjában, amely — 20 °C hőmérsékleten való tárolás közben kristályosodik. IR-spektrum (CHC13): 3600, 2930, 2862, 2211, 1710, 1650, 973 cm'1. 4. példa 5-Ciano-l 5-metil-prosztaciklin-metilészter-l 1,15-diacetát 644 mg 15-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 9 ml abszolút éterrel készített oldatához — 70 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 7,2 ml klórszulfonilizocianát-oldatot (amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,3 ml klórszulfonilizocianátot 50 ml abszolút éterben feloldunk), az elegyet lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzácsöpögtetünk 7,2 ml trietilamin-oldatot (amelyet úgy állítunk elő, hogy 200 mg trietilamint 10 ml metilénkloridban feloldunk). Az elegyet egy órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, ezután jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátriumklorid-oldattal kétszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás (éter) tisztítás után 135 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2930, 2203, 1730, 1650, 1245, 972 cm'1. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 4. a) 5,6-Dihidro-5-jód-15-metil-prosztaciklin-metilészter 1,1 g 15-metil-prosztaglandin-F2a-metilészter, 2,70 g nátriumhidrogénkarbonát, 30 ml éter és 50 ml víz elegyéhez keverés közben, 0 °C hőmérsékleten, 3 óra alatt hozzácsöpögtetünk 33 ml 2,5%-os éteres jód-oldatot. Az elegyet 23 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel felhígítjuk, nátriumtioszulfát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen átszűrve és 1 : 1 arányú éter-etilacetát eleggyel mosva 1,35 g címben szereplő vegyületet kapunk olajszerü anyag alakjában. IR-spektrum (CHCl3:) 3600, 3400, 1730, 976 cm'1. 4. b) 5,6-Dihidro-5-jód-15-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 1,30 g, 4. a) példa szerinti módon előállított vegyületet feloldunk 12 ml piridin és 3 ml ecetsavanhidrid elegyében, hozzáadunk 100 mg 4-dimetílaminopiridint, és a reakcióelegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen átszűrjük, és 8 : 2 arányú pentán-éter eleggyel mossuk. Ily módon 1,41 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2860, 1733, 1245, 976 cm'1. 4. c) 15-Metil-prosztacikIin-metilészter-l 1,15-diacetát 600 mg, a 4. b) példa szerinti módon előállított diacetát, 6ml benzol és 4 ml l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én elegyét 20 órán át keverjük 45 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután éterrel hígítjuk, jeges vízzel háromszor kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban, 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. Olajszerű anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 5. példa 5-Ciano-15-metil-prosztaciklin 100 mg, 4. példa szerinti módon előállított vegyüiet 6 ml metanollal készített oldatához 1 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk, és az elegyet 5 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután vákuumban bepároljuk, 5 ml nátriumklorid-oldatban felvesszük, pH-ját 0,5%-os citromsav-oldattal 7-re beállítjuk, metilénkloriddal négyszer extraháljuk, a szerves fázist nátriumklorid-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen átszűrve és 85 : 15 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel mosva tisztítjuk. Ily módon 56 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2862, 2210, 1712 1650, 974 cm“1. 6. példa 5-Ciano-16,16-dimetil-prosztaciklin-melilészter-11,15- diacetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
