181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
9 181518 10 320 mg 16,16-dimetil-prosztaciklin-metilészter-11,15- díacetát 4,5 ml éterrel készített oldatához — 70 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 3,5 ml klórszulfonilizocianátoldatot (amelyet az 1. példa szerinti módon állítottunk elő), az elegyet lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzácsöpögtetünk 3,5 ml trietilamin-oldatot (ezt is az 1. példa szerinti módon állítjuk elő). A reakcióelegyet egy órán át keverjük 0°C, majd 15 percen át 20 °C hőmérsékleten, ezután jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a szerves extraktumot nátriumklorid-oldattal kétszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás tisztítás (éter) után 72 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHCl3): 2960, 2930, 2204, 1732, 1650, 1245, 972 cm-1. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 6. a) 5,6-Dihidro-16,16-dimetil-5-jód-prosztaciklin-metiI- észter Az 1. a) példa szerinti módon járunk el, 1,2 g 16,16-dimetil-prosztaglandin-F^-metilészterből kiindulva 1,5 g címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3400, 1732, 975 cm-1. 6. b) 5,6-Dihidro-16,16-dimetil-5-jód-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 820 mg, 6. a) példa szerinti módon előállított diói 6 ml piridinnel és 1,5 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 : 1 arányú pentán-éter eleggyel kovasavgélen átszűrjük. Ily módon 890 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (ŒCl3): 2960, 2948, 1732, 1245, 975 cm 6. c) 16,16-Dimetil-prosztaciklin-metilészter-l 1,15-diacetát Az 1. c) példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként 800 mg, 6. b) példa szerinti módon előállított diacetátot és 4ml l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént alkalmazunk, így olajszerű anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet. 7. példa 5-Ciano-16,16-dimetil-prosztaciklin 400 mg, a 6. példa szerinti módon előállított vegyület 25 ml metanollal készített oldatához 4 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, 15 ml nátriumklorid-oldatban felvesszük, pH-ját 1%-os citromsav-oldattal 7-re beállítjuk, és metilénkloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid-oldattal egyszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 85:15 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kovasavgélen átszűrve tisztítjuk. Ily módon 240 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3300, 2930, 2860, 2210, 1710, 1650, 975cm'1. 8. példa 5-Ciano-l 6-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 1,30 g 16-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 18 ml abszolút éterrel készített oldatához — 70 ° C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 14,4 ml klórszulfonilizocianátoldt tot (amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,3 ml klórszulfonilizocianátot 50 ml abszolút éterben feloldunk), a reakcióelegyet 30 perc alatt lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzácsöpögtetünk 14,4 ml trietilamin-oldatot (ezt úgy állítjuk elő, hogy 400 mg trietilamint 20 ml metílénkloridban feloldunk). A reakcióelegyet egy órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 15 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, azután jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátriumklorid-oldattal kétszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztítás (éter) után 290 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250, 972 cm'1. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 8. a) 5,6-Dihidro-5-jód-16-metil-prosztaciklin-metilészter Az 1. a) példa szerinti módon járunk el, 4,30 g 16-metilprosztaglandin-F^-metilészterből 5,60 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1732, 975 cm'1. 8. b) 5,6-Dihidro-5-jód-16-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 5,51 g, 8. a) példa szerinti módon előállított vegyületet feloldunk 30 ml piridin és 8 ml ecetsavhidrid elegyében, és 18 órán át 25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és 7 : 3 arányú pentán-éter eleggyel kovasavgélen átszűrjük, ily módon 6 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerü anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975 cm ' '. 8. c) 16-Metil-prosztaciklin-metilészter-l 1,15-diacetát 3 g, 8. b) példa szerinti módon előállított vegyület, 30 ml benzol és 15 ml 1,5 diazabiciklo[4.3.0]non-5-én elegyét 20 órán át keverjük 45 °C hőmérsékleten argon atmoszférában, ezután éterrel felhígítjuk, jeges vízzel négyszer kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon olajszerű anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 9. példa 5-Ciano-16-metil-prosztaciklin 1 g, 8. példa szerinti módon előállított vegyület 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot, és az elegyet 7 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután vákuumban bepároljuk, 50 ml nátriumklorid-oldatban felvesszük, pFI- ját 1%-os citromsav-oldattal 7-re beállítjuk, és metilénkloriddal négyszer extraháljuk. A szerves fázist nátriumkloridoldattal egyszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 85 : 15 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kovasavgélen átszűrve 590 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3300, 2933, 2860, 2210, 1710, 1650, 976 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
