181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
rahidrofuránban, acetonban, dimetilacetamidban, metílénkloridban, dietiléterben, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, szobahőmérséklet alatti vagy feletti hőmérsékleten, például — 80 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Ha a kiindulási anyag a prosztán-csoportban hidroxilcsoportokat tartalmaz, ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba lépnek. Ha olyan végtermékeket kívánunk előállítani, amelyek a prosztán-csoportban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben ezek a csoportok előnyösen könnyen lehasítható éter- vagy acilcsoportokkal átmenetileg védve vannak. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely V általános képletű ismert prosztaglandin F-származékot valamely alkálihidrogénkarbonát vagy alkálikarbonát jelenlétében jóddal ismert módon VI általános képletű vegyületté alakítunk. Ezután a szabad hidroxilcsoportokat adott esetben észterezéssel vagy szililezéssel védhetjük. Aszerint, hogy az I általános képletű végtermékben milyen A vagy R, szubsztituenst kívánunk, a VI általános képletű vegyületben a kettős kötéseket adott esetben hidrogénezhetjük vagy adott esetben egy karboxilcsoportot észterezhetünk vagy egy karboxilcsoportot IV általános képletű vegyülettel reagáltathatunk. A VI általános képletű vegyületek II általános képletű vegyületekké történő átalakítását például 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonén-5 vagy l,5-diazabiciklo[5.4.0]undecén-5segítségével valósíthatjuk meg valamely közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy pedig nátriummetiláttal metanolban. A halogénhidrogén lehasítását 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű új prosztaciklin-származékok értékes gyógyszerkészítmények hatóanyagai, minthogy hasonló hatásspcktrumúak, mint a megfelelő prosztaglandinok, ugyanakkor specifikusabbak, és mindenekelőtt hatásuk lényegesen tovább tart. A PGE, PGA és PGI vegyületekhez hasonlítva ezeknek az új prosztaglandinoknak a stabilitása jobb. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandinok jó szövetspecifikussága sima izomzatú szervek, így például tengeri malac ileum és izolált tengeri nyúl trachea vizsgálatakor tűnik ki, ekkor lényegesen kisebb mértékű stimulációt figyelhetünk meg, mint a természetes prosztaglandinok alkalmazásakor. A találmány szerinti eljárással előállítható prosztaglandin-analógok a prosztaglandinok tipikus farmakológiai tulajdonságait mutatják, így például csökkentik a vérnyomást, gátolják a trombocita aggregációt, gátolják a gyomornedv elválasztást. Ha a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket intravénás injekció alakjában adjuk be éber magasvérnyomású patkányoknak 20—100 gg/testsúly kg adagokban, erősebb vérnyomáscsökkentő hatást tapasztalunk, mint PGE2 és PGAj beadagolásakor, anélkül, hogy hasmenést figyelnénk meg, mint abban az esetben, ha a PGE2-t ilyen adagokban adagoljuk és nem tapasztalunk cardialis arrhythmiát sem, mint a PGA2 esetében. Ha a találmány szerinti vegyületeket narkotizált házinyulaknak adjuk be intravénás injektálással, erősebb és jelentősen tovább tartó vérnyomáscsökkentést tapasztalunk, mint PGE2 és PGA2 beadagolásakor, anélkül, hogy egyéb simaizomzatú szerveket vagy szervfunkciókat befolyásolnánk. Míg a PGI2 a brochospasmolisis-teszt során már 50 pg/ml mennyiségben nem mutat szignifikánsan jobb hatást a kontrollcsoporthoz képest, az 5-ciano-l 6-metil-prosztaciklin még 2 pg/ml mennyiségben is hatásos. Ugyanez a vegyület vérnyomás-tesztben (patkányokon vizsgálva) 50 pg/kg dózisban PGI2-veI összehasonlítható maximális vérnyomáscsökkentő hatást mutat, de 2—5-szörösére hosszabbítja a hatást. Ezen túlmenően a mellékhatások (például ritmuszavarok, apátia) is jelentősen csökkennek a találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál. Parenterális beadagoláshoz steril, injektálható vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagolás céljára például tabletták, drazsék vagy kapszulák felelnek meg. A találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására irányuló eljárás is, amikor a hatóanyagokat a szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a szokásos segédanyagokkal összekeverve például vérnyomáscsökkentő szerek előállítására használhatjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 5-Ciano-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 320 mg prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 4,2 ml abszolút éterrel készített oldatához — 70 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 3,55 ml klórszulfonilizocianát-oldatot (amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,3 ml klórszulfonilizocianátot 50 ml abszolút éterben feloldunk), az elegyet lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzácsöpögtetünk 3,55 ml trietilamin-oldatot (ezt úgy állítjuk elő, hogy 100,2 mg trietilamint 5 ml metilénkloridban feloldunk). Az elegyet egy órán át keverjük 0 °C, majd 15 percen át 20 °C hőmérsékleten, ezután nátriumhidrogénkarbonát-oldat és jeges víz keverékébe öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátriumklorid-oldattal kétszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával végzett tisztítás után (kovasavgél, éter) 60 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2959, 2930, 2860, 2203, 1730, 1650, 1372, 1245, 970 cm _1. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott vegyüktet az alábbi módon állítjuk elő. 1. a) 5,6-Dihidro-5-jód-prosztaciklin-metiIészter 2,16 g prosztaglandin-F^-metilészter, 5,40 g nátriumhidrogénkarbonát, 50 ml éter és 90 ml víz elegyéhez keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 3 óra alatt hozzácsöpögtetünk 65,2 ml 2,5%-os éteres jód-oldatot. Az elegyet 22 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel felhígítjuk, híg nátriumtioszulfát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen átszűrve és 1 : 1 arányú éter-etilacetát eleggyel mosva 2,81 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerü anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3400, 2932, 1730, 975 cm-1. 1. b) 5,6-Dihidro-5-jód-prosztaciklin-metilészter-l 1,15- diacetát 400 mg, 1. a) példa szerinti módon előállított vegyületet 0,8 ml ecetsavhidrid és 3 ml piridin elegyében feloldunk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
