181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
3 181518 4 A sóképzéshez olyan szervetlen és szerves bázisokat használhatunk, amelyek a szakember számára fiziológiailag elviselhető sók előállítására ismertek. Példaképpen megnevezzük az alkálifémhidroxidokat, így a nátrium- és káliumhidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, így a kalciumhidroxidot, az ammóniát, az aminokat, így az etanolamint, dietanolamint, trietanolamint, N-metilglükamint, morfolint, trisz-(hidroxi-metil)-metilamint stb. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű prosztán-származékokat, hogy valamely II általános képletű vegyületet—ahol R1; R3, R5, A, B, W, D és E a fenti jelentésű — a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok megvédése után valamely III általános képletű szulfonilizocianáttal — ahol R6 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, halogénezett alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent —, majd ezt követően valamely tercier aminnal vagy tercier amiddal reagáltatunk, és tetszés szerinti sorrendben a kapott termékben adott esetben jelenlévő védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat észterezzük, és/vagy kívánt esetben az észterezett karboxilcsoportot elszappanosítjuk vagy a karboxilcsoportot észterezzük, vagy a karboxilcsoportot egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk vagy a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át. A II általános képletű enoléter I általános képletű vegyületté történő átalakítását ugyanabban a reakcióedényben valósítjuk meg oly módon, hogy egymást követően III általános képletű szulfonilizocianáttal és valamely tercier aminnal reagáltatjuk valamely közömbös oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben, toluolban, illetve valamely III általános képletű szulfonilizocianáttal, majd előnyösen oldószer nélkül valamely tercier amiddal hozzuk reakcióba. III általános képletű szulfonilizocianátként példaképpen megnevezzük a benzolszulfonilizocianátot, p-toluolszulfonilizocianátot, valamint a halogénszulfonilizocianátokat, amelyek halogénatomként fluor-, klór- és brómatomot tartalmazhatnak. A II általános képletű vegyületeket előnyösen klórszulfonilizocianáttal reagáltatjuk. A III általános képletű szulfonilizocianátokkal végzendő reakciót 30 °C és —100 ”C, előnyösen — 70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A tercier aminnal vagy tercier amiddal végzendő reakciót -100 °C és 30 °C közötti, előnyösen — 70 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Tercier aminként például az alábbiak jönnek szóba: trietilamin, trimetilamin, dietilizopropilamin, dimetilizopropilamin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]-nonén-5 (DBN) és az 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecén-5 (DBU). Tercier amidként előnyösen dimetilformamidot használhatunk. A prosztaglandinészterek elszappanosítását a szakember számára ismert eljárásokkal valósítjuk meg, így például bázikus katalizátorokkal. Az—OR3 általános képletű R, észtercsoport bevezetését — ahol R3 1—10 szénatomos alkilcsoportot jelent — a szakember számára ismert eljárásokkal valósítjuk meg. A karboxil-vegyületeket például diazoszénhidrogénekkel reagáltatjuk önmagában ismert módon. A diazoszénhidrogénekkel való észterezést például úgy végezzük, hogy a diazoszénhidrogén valamely közömbös oldószerrel, előnyösen dietiléterrel készített oldatát összekeverjük a karboxil-vegyület azonos vagy más közömbös oldószerrel, így például metilénkloriddal készített oldatával. 1—30 percen át történő reagáltatás után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [Org. Reactions, 8. kötet, 389—394. oldal (1954.)]. Az olyan I általános képletű prosztaglandin-származékokat, amelyekben R, hidroxilcsoportot jelent, megfelelő szervetlen bázisokkal történő semlegesítéssel sókká alakíthatjuk, így például, ha a megfelelő PG-savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben feloldjuk, a víz ledeszti Hálása vagy valamely vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után a szilárd szervetlen sót kapjuk. Az aminsók előállítását a szokásos módon végezzük, például úgy, hogy a PG-savat valamely alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban feloldjuk, és ehhez az oldathoz adjuk hozzá az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét. Ekkor a só általában szilárd alakban kiválik, vagy az oldószer lepárlása után a szokásos módon különítjük el. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakember számára ismert módszerekkel valósítjuk meg. Az éter védőcsoportok bevitele céljából például dihidropiránt használunk metilénkloridban vagy kloroformban valamely savas kondenzálószer, így például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben alkalmazzuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4—10-szeresét adagoljuk be. A reakció általában 15—30 perc alatt befejeződik 0— .30 °C hőmérsékleten. Az acil védőcsoportokat úgy visszük be, hogy az I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely karbonsav-származékkal, így például savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk. A funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportok felszabadítását a szokásos módon valósítjuk meg. így például az éter védőcsoportok lehasítását valamely szerves sav, így például ecetsav vagy propionsav vizes oldatában vagy valamely szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában végezzük. Az oldhatóság megjavítására célszerűen valamely vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert adagolunk be. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és etanol és az éterek, így a dimetoxietán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A sziiiléter védőcsoportok lehasítását például tetrabutilammóniumfluoriddal végezzük. Oldószerként például tetrahidrofuránt, dietilétert, dioxánt, metilénkloridot használunk. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az acilcsoportok elszappanosítását például alkálifémvagy alkáliföldfémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal végezzük valamely alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek szóba, így például a metanol, etanol, butanol stb., előnyösen a metanol. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként megnevezzük a kálium- és nátriumsókat, a káliumsók azonban előnyösebbek. Alkáliföldfémkarbonátokként és -hidroxidokként példaképpen megnevezzük a kalciumkarbonátot, kalciumhidroxidot és báriumkarbonátot. A reagáltatást - 10 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten valósítjuk meg. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, és a IV általános képletű izocianátok reakcióját adott esetben valamely tercier amin, így például trietilamin vagy piridin hozzáadásával valósítjuk meg. A reagáltatást megvalósíthatjuk oldószer nélkül vagy valamely közömbös oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
