181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181518 Bejelentés napja: 1978. XI. 24. Elsőbbsége: 1977. XI. 25. (P 27 53 244.1) Német Szövetségi Köztársaság ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. X. 29. Megjelent: 1985. VIII. 3l. Nemzetközi osztályozás: T Feltalálók Prof. dr. Vorbrüggen Helmut, vegyész, Nyugat-Berlin, dr. Skuballa Werner, vegyész, Nyugat-Berlin, dr. Radüchel Bernd, vegyész, Nyugat-Berlin, prof. dr. Losert Wolfgang, vegyész, Nyugat-Berlin, dr. Loge Olaf, vegyész, Nyugat-Berlin, dr. Müller Bernd, vegyész, Nyugat-Berlin, dr. Mannesmann Gerda, vegyész, Nyugat-Berlin Szabadalmas: Schering Aktiengesellschaft, Nyugat-Berlin Bergkamen Német Szövetségi Köztársaság Eljárás űj prosztaciklin i A találmány tárgya eljárás új prosztaciklin-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Sok nemrég megjelent publikációból [Nature (London) 263., 663. (1976.); Prostaglandins 14., 210. (1977.)] kitűnik, hogy a prosztaglandin-I2 (PGI2) gátolja az ADP által indukált vérlemezke aggregációt. Ezenkívül a PGI2 — minthogy az artériák sima izomzatát tágítja — vérnyomáscsökkentő hatást is mutat. A PGI2 stabilitása azonban nem felel meg a gyógyszerkészítményekkel szemben támasztott követelményeknek. így felezési ideje fiziológiás pH-értékeken és szobahőmérsékleten csak néhány perc. Azt találtuk, hogy ha az enoléteres kettős kötésre egy nitrilcsoportot viszünk fel, ez stabilizálja a prosztaciklint, ugyanakkor megmarad a farmakológiai hatássprektrum és jelentősen meghosszabbodik a hatás időtartama. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek csökkentik a vérnyomást. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű prosztán-származékokat és ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sóit állítjuk elő, ahol Rj —ORj általános képletű csoportot jelent, amelyben R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy —NHR4 általános képletű csoportot jelent, amelyben R4 1—4 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, B egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, származékok előállítására 2 A —ÇH2—CH2—, cisz—CH==CH—, vagy transz— —CH=CH-^ csoportot képvisel, W jelentése 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroximetiléncsoport vagy CH3 csoport, ahol az OH-csoport 5 a- vagy ß-helyzetü lehet, D és E együtt egy közvetlen kötést jelent vagy D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—5 szénatomos alkiléncsoport és E jelentése egy közvetlen kötés, 10 R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, és Rs hidroxilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkanoil-oxicsoportot jelent, és ha R3 hidrogénatomot jelent, a vegyületek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sói is előállíthatok. 15 R; jelentésében az 1—4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, vagy terc-butil-csoport. R4, mint alkanoilcsoport, például a következő karbonsavakból származtatható: hangyasav, ecetsav, propionsav, vaj- 20 sav, izovajsav. Alkilszulfonilcsoportként példaképpen a metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, az izopropánszulfonsavból, vagy a butánszulfonsavból származtatható. R2 jelentésében 1—4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok jönnek szóba, példa- 25 képpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, és terc-butil-csoport. B jelentése a 2—6 szénatomos alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, példaképpen megnevezzük az etilén-, 1,2-propilén-, etiletilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pen- 30 tamietilén-, hexametiléncsoportot. 181518
