181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
17 181506 18 Oldat mg/ml N-glicil amfotericin B metilészter hidroklorid 50,0 izopropil mirisztát 20,0 glicerin sztearát 2,0 progalmen 6 3,0 propilénglikol 15,0 desztillált víz ad 1 ml Vizes szuszpenzió intramuszkuláris vagy szubkután injekció céljára mg/ml N-glicil amfotericin B metilészter 70,0—100,1 poliszorbát 80, USP minőségű 0,5 benzilalkohol 9,0 nátriumklorid 5,0 metilparabén 1,3 propilparabén 0,2 nátrium-karboximetiicellulóz 5,0 dinátrium edetát 0,1 polietilénglikol 20,0 injekcióhoz való desztillált víz ad 1,0 ml Intravénás injekció (Steril liofilizált por alakjában kiszerelve) mg/ampulla N-glicil amfotericin B metilészter hidroklorid 40,0—60,0 nátrium-dezoxikolát 70,0 kétszer bázisos nátriumfoszfát (vízmentes) 16,0 egyszer bázisos nátriumfoszfát (vízmentes) 9,0 Perorális szuszpenzió (amely 25 mg/5 ml adaghoz vezet) N-glicil amfotericin B metilészter hidroklorid 5,00 g magnézium-alumínium-szilikát 9,5 g nátrium-karboximetiicellulóz, USP minőségű 2,5 g nátriumcitrát, USP minőségű 25,0 g ízesítőanyag amennyi szükséges színezőanyag amennyi szükséges metilparabén, USP minőségű 0,9 g propilparabén, USP minőségű 0,2 g poliszorbát 80, USP minőségű 1,0 g szorbitoldat, USP minőségű 500,0 g szükséges mennyiségű víz ad 1000,0 g Készítésmód: 1. 200 ml vizet forrásig melegítünk, s feloldjuk benne a parabének mennyiségének a felét. Lehűtjük körülbelül 70 'C-ra, majd hozzákeverjük a poliszorbát 80-at. Beleszórjuk a szilikátot, s addig kevertetjük, amíg egyenletesen sima szuszpenzió jön létre. 2. További 200 ml vizet forrásig melegítünk, s feloldjuk benne a parabének megmaradt mennyiségét. Ebben diszpergáljuk a karboximetilcellulózt, amíg sima gél nem keletkezik. Belekeverjük a szorbitoldatot. Ezután belejuttatjuk és feloldjuk a nátrium-citrátot. 3. Lassan hozzáadjuk a 2 anyagrészletet az 1 részlethez, állandó kevertetés közben. Az elegyet lehűtjük 25 °C-ra. Hozzáadjuk az N-glicil amfotericin B metilészter hidrokloridot, az ízesítőanyagot és a színezőanyagot, alaposan elkeverve. Annyi vizet adunk hozzá, hogy az össztérfogat 1000 ml legyen. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás az (I) általános képletű polién makrolid antibioikum-származék — ebben a képletben Ví amfotericin B-ből, pimaricinból vagy 67—121C jelű antibiotikumból származó polién makrolid antibiotikum csoportot jelent, amely az aminocsoportján X-szubsztituált, és X (II) általános képletű csoportot, (III) általános képletű csoportot, —R5 jelű csoportot vagy hidrogénatomot jelent, és ez utóbbi képletekben \ és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy —NRjR.4 általános képletű csoportot vagy pedig A és B közül az egyik hidrogénatomot, a másik —NH—C—R—NR3R4 általános képletű csoportot; R 1—10 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot; R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot vagy pedig az R, és R2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik NH2-csoporttal szubsztituált, 1—3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot; Rs hisztidil-, tirozil-, triptofil-, arginil-, fenilalanilvagy prolilcsoportot vagy pedig a hisztidin, tirozin, triptofán, arginin, fenilalanin vagy prolin valamely (a)—N—[(NH2)m—(R)—CO] általános képletű származékát jelenti; n értéke 1 vagy 2; i értéke 1, 2 vagy 3; t értéke 0 vagy 1, és ha t 0, akkor p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és ha 11, akkor p 0, azzal a feltétellel, hogy legfeljebb egy heteroatom kapcsolódik ugyanazon szénatomhoz az R, R, és R2 jelentésű csoportok bármelyikében, valamint hogy egynél több R-csoportot tartalmazó vegyületekben ezek az R csoportok azonos vagy eltérő lánchosszúságúak lehetnek; z értéke 0 vagy 1, továbbá Y hidrogénatomot vagy 1—10 szénatomos alkilcsoportot, allil-, propargil-, benzil- vagy fenilpropargilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha X hidrogénatom, akkor a z-nek 1-nek és Y-nak a hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie; valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik dőállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyülctek előállítására, amelyek képletében Y hidrogénatomtól eltérő, M, Y és z a fenti, egy (VI) általános képletű polién makrolid antibiotikunot — amely képletben az M, Y és z a fent megadott — egy HOX’ általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékával reagáltatunk — ebben a képletben X’jelentése azonos X fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével, de a szabad aminocsoportok védettek —, majd ezt követően a 'édőcsoport(ok)at eltávolítjuk és/vagy a karbonsavcsopor'ot tartalmazó vegyületet észterezzük; vagy b) az olyan (I) általános képletű polién makrolid antibiotikum-származék előállítására, amelynek képletében M a fenti jelentésű, X (X) általános képletű csoport, ahol R, hidrogénatomot vagy adott esetben NH2-csoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot jelent; Y és z a fenti jelentésű, az amfotericin B, pimaricin vagy 67—121C jelű polién mak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
