181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
181506 legben lévő éterhez. A finom, sárga csapadékot hagyjuk kiülepedni egy éjszakán át hűtve. A szűrés, éteres mosás és a szárítás elvezet a cím szerinti vegyülethez: [a]“ + 263,? (dimetilszulfoxidban); v max (KBr) 1710 cm ’. B. N-D, L-Lizil amfotericin B 418 mg N-(N'(N"-bisz-trifluoracetil-L-lizi!) amfotericin B-t feloldva 30 ml 1 :1 arányú tömény ammóniumhidroxidmetanol elegyben kevertetünk vékonyréteg-kromatográfiás gondos ellenőrzést végezve (szilikagél 2:2:1 arányú kloro form-metanol-víz elegy alsó fázisával eluálva). 11,5 óra elteltével ezt az elegyet hozzácsepegtetjük feleslegben lévő éterhez. A sárga csapadékot leszűijük, s egymást követően mossuk etanollal és éterrel, amikor is eljutunk a cím szerinti vegyülethez: [a]“+293,4° (DMSO-ban); v max (KBr) 3400 1710—1630 cm-’; X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (Ej% = 340), 367 nm (Ej,, = 750), 386 nm ( °* E]%= 1280), valamint 410 nm (Ej%= 1430). C. N-D,L-lizil amfotericin B metilészter 5 ml dimetilszulfoxidban feloldott 319 mg N-D,L-lizil amfotericin B-oldatot nitrogénatmoszférában tartva felesleges mennyiségű éteres diazometánnal kezelünk. Amikor a reakció befejeződését tanúsítja a vékonyrétegkromatográfiás próba (szilikagél 1:1:1 arányú kloroform-metanol-tömény ammóniumhidroxid elegy alsó fázisával eluálva), akkor a diazometán feleslegét eltávolítjuk nitrogén átáramoltatásával, és az így kapott oldatot hígítjuk 5 ml metanollal. Feleslegben lévő éterhez hozzácsepegtetve sárga csapadék válik U, amit leszűrünk, éterrel mosunk és megszárítunk, a ND,L-lizil amfotericin B metilészterhez eljutva; v max (KBr) 1720 cm-1; [a]“+290,9 (DMSO); X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (E[%= 340), 367 nm (E[%= 770), 386 nm (Ej = 1300), 410 nm (Ej = 1450). 4. példa N-L-Lizil amfotericin B metilészter A. N,N'-Bisz-triklóretoxikarbonil-L-liziloxi szukcinimid 60 ml metanolban feloldott 2,92 g L-lizinhez hozzáadunk 14,55 g triklóretil-N-hidroxiszukcinimidil karbonátot. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 2,5 tnl tömény ammóniumhidroxiddal kezeljük, s további 0,5 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot extraháljuk vízzel és etilacetáttal. A szerves réteget egymást követően extraháljuk hideg 5%-os HCl-val, vízzel és sóoldattal, majd megszárítjuk MgSO* fölött. Szűrés és bepárlás elvezet az N,N'-bisz triklóretoxikarbonil-L-lizinhez üvegszerű anyag alakjában. Analitikai célokra megfelelő mintát készítünk kétszeri kicsapással kloroform-hexán keverékből; [a]^6—7,6° (etanolban); v max (KBr) 1720 cm ’. A 2A alatti példarészlethez hasonló módon oldószerként vízmentes etilacetátot használva az N,N'-bisz-triklóretoxikarbonil-L-lizint reagáltatjuk N-hidroxiszukcinimiddel, s ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet: [aJ^19,6° (etanolban); v max (KBr) 1820, 1785, 1715 cm ’. 11 B. N-(N',N"-Bisz-triklóretoxikarbonil-L-lizil'' amfotericin B 923 mg amfotericin B-t feloldva 10 ml dimetilszulfoxidban és 1 ml metanolban nitrogén alatt a kevertetett oldathoz hozzáadunk 8,6 ml-t az A eljárási lépésben nyert termék 0,21 m töménységű, tetrahidrofurános oldatából. Annyi dimetilszulfoxidot adunk hozzá ehhez, ami elegendő a létrejött csapadék feloldásához, majd az oldatot 5 órán át kevertetjük. Hígítva azonos térfogatú metanollal és hozzácsepegtetve az egészet 30Ô ml éterhez, megkapjuk a sárga csapadékot. Szűrés, éteres mosás és szárítás elvezet a cím szerinti vegyülethez: [a]^ + 198,0° (DMSO-ban); X max (KBr) 1720 cm ’. C. N-(L-Lizil) amfotericin B Feloldunk 1,04 g N-(N',N"-bisz-triklóretoxikarbonil-L-lizil) amfotericin B-t 40 ml 1:1 arányú metanol-dimetil-formamid elegyben és 0,5 ml ecetsavban, s hozzáadunk aktivált cinkporból 2,2 g mennyiséget. 6,5 óra elteltével további 2,2 g cinkport adunk hozzá. 8 óra elteltével a keveréket dekantáljuk 500 ml éterbe. Szűrés, éteres mosás és szárítás elvezet egy sárga porhoz. Kromatografálva 135 g szilikagélen és 1 : 1 : 1 arányú kloroform-metanol-tömény ammóniumhidroxid elegy alsó fázisával eluálva eljutunk a cím szerinti vegyülethez: v max (KBr) széles, 3600—2250 cm ’; 1690 cm 1 széles; X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (Ej., =230), 367 nm (Ej0/ = 510), 386 nm (Ej , = 860), végül 410 nm (Ej, =930); [aÇ+225,9° (DMSO-ban). D. N-L-Lizil amfotericin B metilészter 10 ml 9: 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben feloldott 185 mg N-L-lizil amfotericin B-hez hozzáadunk felesleges mennyiségű éteres diazometánt. Amikor a reakció végetértét jelzi a vékonyrétegkromatográfiás próba (szilikagél, 1:1:1 arányú kloroform-metanol-tömény ammóniumhidroxid), akkor az elegyet kezeljük egy csepp 1 : 1 arányú ecetsav-metanol oldattal és hígítsuk 10 ml metanollal. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük feleslegben lévő éterhez, majd megszüljük, nuccson összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, a cím szerinti vegyülethez eljutva: X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (Ej, = 297), 367 nm ( EJ, =646), 386 nm (Ej%= 1095), 410 nm (Ej, = 1222). 5. példa N-D-Lizil amfotericin B metilészter dihidroklorid A. N,N'-Bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-lizin 4,5 g D-lizin hidrokloridot feloldunk 175 ml 6 : 1 arányú 10%-os vizes nátriumkarbonátoldat-aceton elegyben, s a kevertetett oldathoz hozzácsepegtetünk 150 ml acetonos 9- -fluorenilmetil-azidoformiát oldatot. 16 óra elteltével az elegyet hígítjuk vízzel, és három alkalommal mossuk hexánnal. Ezután az elegyet megsavanyitjuk tömény sósavval, és három alkalommal etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot mossuk egymásután híg sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal, majd megszárítjuk magnéziumszulfát fölött, és vákuumban bepároljuk mintegy 20 ml térfogatra. Ezt az oldatot adjuk hozzá 1 liter hexánhoz, majd a csapadékot ieszivatjuk és megszárítjuk a 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
