181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
181506 14 cím szerinti vegyülethez eljutva: NMR-színkép (dimetilszulfoxidban) 5 1,0—1,9 (m, 6H), 2,7—3,2 (m, 2H), 3,8—4,7 (m, 7H), 6,8—8,3 (m, 19H). B. N ,N' -Bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-liziloxi szukcinimid 12,0 g N,N'-bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-lizint feloldunk 360 ml 35 : 1 arányú etilacetát-dimetilformamid elegyben, s a kevertetett oldathoz hozzáadunk 3,1 g N-hidroxiszukcinimidet, 5,2 g l-etil-3-(3-dimetilaminopropiI)-karbodiimid hidrokloridot és 2,0 ml diizopropiletilamint. 15 óra elteltével az oldatot mossuk egymás után híg sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal, megszárítjuk magnéziumszulfát fölött, és vákuumban bepároljuk mintegy 20 ml térfogatra. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1 liter hexánhoz, a csapadékot nuccson összegyűjtjük és megszárítjuk, s így eljutunk a cím szerinti vegyülethez. C. N-[N',N"-Bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-lizil] amfotericin B 0,60 g N,N'-bisz-(9-fluorenilmetiloxikarboniI)-D-liziloxiszukcinimidet feloldunk 22 ml 8 : 2 : 1 arányú dimetilformamid-dimetilszulfoxid-metanol elegyben, s ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,50 g amfotericin B-t. Az oldatot kevertetjük 40°-on 2,5 órán át, hígítjuk 10 ml metanollal, majd hozzáadjuk 500 ml éterhez. A sárga csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. Kromatografálva 30 g szilikagélen és 2:2:1 arányú kloroform-metanol-víz elegy alsó fázisával eluálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet. D. N-[N',N"-bisz-(9-fluoreniImetiloxikarbonil)-D-lizil] amfotericin B metilészter 1,4 g N-[N',N"-bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-lizil] amfotericin B-t feloldva 55 ml 10:1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben a kevertetett oldathoz hozzáadunk 1,6 ml metiljodidot és 1,2 ml diizopropiletilamint. 1 óra elteltével az oldatot hígítjuk 25 ml metanollal, és hozzáadjuk az egészet 1,5 1 éterhez. A sárga csapadékot leszűrjük, s egymás után mossuk éterrel, vízzel, 1 : 1 arányú metanol-víz eleggyel, éterrel, majd megszárítjuk, s eljutunk a cím szerinti vegyülethez. E. N-D-Lizil amfotericin B metilészter dihidroklorid Feloldunk 1,2 g N-[N',N"-bisz-(9-fluorenilmetiloxikarbonil)-D-lizil] amfotericin B metilésztert 50 ml 10: 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben, s a kevertetett oldathoz hozzáadunk 0,35 ml l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént. 0,5 óra elteltével az oldatot felhígítjuk 25 ml metanollal, és hozzáadjuk 1 liter éterhez. A sárga csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A sárga port 100 ml vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 1,0 n sósavoldatot mindaddig, amíg elérjük a pH = 5,5 értéket. Az oldatot átszűrjük 0,22 p méretű mikropórusos szűrőn. A szüredéket liofilizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet: X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (E!% = 278), 367 nm (El, = 608), 387 nm (EJ, = 1023), 410 nm (EJ, = 1146). 6. példa A 67-121-C jelű polién makrolid antibiotikum N-glicil származéka 13 , A. A 67-121-C jelű polién makrolid antibiotikum N-jódacetil származéka 600 mg 67-121-C jelű anyagot feloldunk 10 ml 9 : 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben. Ezt az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 180 mgjódecetsavanhidridet. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció végbementét ellenőrizzük vékonyrétegkromatográfia segítségével (2:2:1 arányú kloroform-metanol-víz elegy alsó fázisa). Az így nyert oldatot hígítjuk azonos térfogatú metanollal, és hozzáadjuk erélyesen kevertetett éterhez.. ^ csapadékot leszűrve megkapjuk a cím szerinti vegyületet. B. A 67-121-C jelű polién makrolid antibiotikum N-glicil származéka Az A lépésből származó terméket feloldjuk 10 ml dimetilformamid és 3 ml tömény (28%-os) ammóniumhidroxid elegyében. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, és az oldat térfogatát csökkentjük a vizes ammónia eltávolítása céljából. A maradékot hígítjuk azonos térfogatú metanollal, és hozzáadjuk erélyesen kevertetett éterhez. A csapadékot leszűrjük, és kromatografáljuk szilikagél-oszlopon (kloroform-metanol-víz 2:2:1 arányú keverékének alsó fázisával), s ekkor eljutunk a cím szerinti vegyülethez: [a]? +117° (dimetilszulfoxidban); X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 382 nm (EJ, = 765), 405 (El, = 660). 7. példa N-(ß-Aminoetilglicil) amfotericin B metilészter 30 ml 9: 1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyhez és 2,46 ml etiléndiaminhoz hozzáadjuk az N-jódacetil amfotericin B-t, amit a 6A példarészhez hasonló módon készíthetünk el, 2,25 óra leforgása alatt., A keveréket 1,5 órán át kevertetjük, majd hígítjuk azonos térfogatú metanollal. Ezt az oldatot hozzáadjuk erélyesen kevertetett 500 ml éterhez. A csapadékot leszűrjük, s éterrel mossuk, amikor is eljutunk az N-(ß-aminoetilglicil) amfotericin B-hez. A korábbi példákban leírtakkal analóg módon ez a vegyület átalakítható a megfelelő metilészterré: v max (KBr) 1715 cm'1; X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (EJ, = 296), 367 nm (EJ, = 639), 386 nm (EJ, = 1074), 410 nm (EJ, = 1167). 8. példa Amfotericin B propargilészter hidrokl.orid 2,0 ml benzaldehidet feloldva 22 ml 10:1 arányú dimetilszulfoxid-metanol elegyben, a kevertetett oldathoz hozzáadunk 0,50 g amfotericin B-t. 1 óra elteltével diizopropiletilaminból 1,0 ml-t és propargilbromid 80%-os toluolos oldatából 1,0 ml-t adunk hozzá. 2 óra elteltével hozzáadunk 10 ml metanolt, és az oldatot hozzáöntjük 500 ml éterhez, A csapadékot leszívatjuk, s mossuk egymás után éterrel, vízzel, 1 : I arányú metanol-víz eleggyel, végül éterrel, A megszárított port 40 ml vízben szuszpendáljuk, és 0,01 n sósavoldatot adunk hozzá 5 pH-értékig Az oldatot leszűrjük egy 0,22 p méretű mikropórusos szűrőn át, s a szüredéket liofilizálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, X max (20%-os vizes tetrahidrofuránban) 348 nm (El, = 350), 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
