181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
2. táblázat Különféle Candida Albicans törzsekkel fertőzött egerek gyógyításához* szükséges hatásos adag (ED, mg/kg), valamint egereken intravénás beadással mért halálos adag, 50%-os (LDS0, mg/kg) Vegyület ED (mg/kg) C. albicans törzsek LDJ0 (mg/kg) Wisconsin C—17 C—60 Sparks D 0,7 3 1 1,2 4' C ;>20 100 A 0,7 3 1,5 2;6 35-40 B 0,7 3 1,5 2,6 35-40 * Az a mennyiség, ami a csíraszámot 10! alá csökkenti egy egér veséjében. A vegyület: N-D-lizil amfotericin B metilészter dihidroklorid, B vegyület: N-D-omitil amfotericin B metilészter dihidroklorid. C vegyület: amfotericin B metilészter. _ D vegyület: fungizon® (-amfotericin B nátriumdezoxikolátkomplexe alakjában). Általánosságban a találmány szerinti vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik bejuttathatok perorálisan, például tabletták, kapszulák, elixírek és hasonlók alakjában kikészítve, vagy pedig alkalmazhatók helyileg, például kenőcsök, mosások, krémek vagy zselék alakjában. Előnyös módon bejuttathatok parenterális úton is, intramuszkuláris, intravénás, szubkután, intraléziós és inztrasztemális injekciók útján. Az injekciós oldatot többnyire naponként és testsúlykilogrammonként körülbelül 1 és 5 mg közötti vegyületmennyiség szintjén adják be. Az említett gyógyszeralakok elkészítésénél használható gyógyszerészeti vivőanyagok között szerepelnek például olyan anyagok, mint a víz, olajok, zsírok, viaszok, poliészterek, alkoholok, poliolok és hasonlók. A jelen találmány körébe tartozik a gombás fertőzések kezelésére szolgáló módszer, azzal jellemezve, hogy valamely erre érzékeny gombával fertőzött emlősbe bejuttatunk a találmány szerinti vegyületből nem-toxikus, fungicid módon hatásos mennyiséget. A találmány szerinti elgondolás felöleli az olyan gyógyszerészeti kompozíciókat is, melyekre jellemző a találmány szerinti vegyület nem-toxikus, fungicid módon hatásos mennyisége, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag kíséretében. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok ismert módszerekkel, különösképpen a peptidszintézisből ismert módszereknek megfelelően. Ezekben a módszerekben kiindulási anyagként aminocukor-csoportot tartalmazó polién makrolid antibiotikumot használnak, azaz amfotericin B-t, pimaricint vagy 67—121C jelzésű anyagot. A polién makrolidok erősen oldhatatlan vegyületek, úgy, hogy amikor egyéb vegyületekkel reagáltatják ezeket, különféle poláros szerves oldószereket kell használni, például dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot és hexametilfoszforsavtriamidot. Az olyan reakcióknál, ahol ki kell védeni azt, hogy a polién hidroxil-csoportja(i) acileződjenek, többnyire kismennyiségű metanolt adnak hozzá bármelyik poláros oldószerhez. a) Az (I) általános képletű polién makrolid antibiotikumszármazékok előállításához — amely képletben M aminocukor-csoportot tartalmazó fent megadott polién makrolid antibiotikum-csoportot jelent, amelynek az aminocsoportján X szubsztituens szerepel, . . .. . X a (II) általános képletű csoportot, a (III) általános képletű csoportot vagy az —Rs jelentésű csoportot jelenti — ez utóbbi gépietekben A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy —NR3R4 csoportot, vagy pedig A és B közül az O . 7.",« egyik hidrogénatomot, míg a másik —NH— C— R—NR3R4 csoportot; R 1 -tői 10-ig teijedő szénatomszámú telített szénhidrogén-csoportot; R ! és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-től 3-ig teijedő szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoportot, vagy pedig az R, és az R2 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik NH2-csoporttal szubsztituált, 1-től 3-ig teijedő szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoportot; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy I-től 3-ig terjedő szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoportot; R5 hisztidilt, tirozilt, triptofilt, arginilt, fenilalanilt vagy proliit, vagy pedig ahi§ztidil> tirozil, triptofil, arginil, fenilalanil vagy prolii valamely (a) —N —[(NH2)n|—(R)—CO] származékát jelenti; tn értéke 1 vagy 2; n értéke 1 és 3 közötti szám; . » ; értéke zérus vagy 1, s ha t zérus, akkor p értéke zérus és 4 közötti szám, s ha t 1, akkor p zérus; azzal a feltétellel, hogy legfeljebb egy heteroatom kapcsolódik ugyanazon szénatomhoz az R, Rí és R2 jelentésű csoportok bármelyikében, valamint hogy egynél több, R-Csoportot tartalmazó vegyületekben ezek az R-csoportok lehetnek azonos vagy eltérő lánchosszúságúak; z értéke zérus vagy 1, továbbá Y hidrogénatomot vagy 1-től 10-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot, allilt, propargilt, benzilt vagy fenilpropargilt jelent, valamely, a (VI) általános képletnek megfelelő polién makrolid antibiotikumot — amely képletben az M, Y és z definíciói megfelelnek a fentieknek — reagáltatunk egy HOX' (VII) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékával, ahol az X'-et azonosan definiáljuk, mint a fentiekben az X csoportot, azzal a kivétellel, hogy a benne tartalmazott aminocsoport védett. Ezt a reakciót követi a védőcsoport(ok)nak az eltávolítása és — ha kívánatos — a karbonsavcsoportot tartalmazó vegyületeknek az észterifikálása. Az észterifikált karbonsavcsoportot tartalmazó vegyületek előállitásához azonban előnyös az, hogy az említett észterifikálást a védőcsoport(ok) eltávolítása előtt végezzük el. Az eljárás felvázolható az [A]-nak megfelelő reakciósémának megfelelően. Ezen reakciósémának a képleteiben M- nek, Y-nak, z-nek és X'-nek ugyanazok a definíciói, mint fentebb, s a Z egy eliminálható csoportot jelent, mint például N-hidroxi-szukcinimidilt, N-hidroxi-ftalimidilt vagy egy acil-imidazolilt. A Z jelzésű csoport előnyösen N-hidroxiszukcinimidil. A ZX' jelzésű vegyületben található aminocsoportokat megvédjük könnyen eltávolítható csoportok segítségével, mint például trifluoracetillel, 2,2,2-triklór-etoxikarbonilIal és fluorén-metoxikarbonillal, s ezek közül előnyős ez az utóbbi csoport. A (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
