181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
7 181506 8 valamely poláros szerves oldószerben végezzük el, mint pédául dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, hexameti - foszforsavtriamidban, vagy ezen oldószereknek a keverékében. Az olyan reakciókban, ahol a polién esetleges hidroxiicsoportja(i) acileződését kell kivédeni, kismennyiségű metanolt lehet hozzáadni. Több más megoldás használható fel ezen reakció elősegítésére, mint például a reakció kivitele nitrogéngáz alatt és/vagy trietilamin hozzáadásával. A ZX' vegyület előállítható ismert módszerekkel. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításakor, ahol X a (II) általános képletű csoportot jelenti, ahol t értéke egy, p értéke zérus, továbbá R, R„ R2 és n definíciója megfelel a fentieknek, a ZX' (VIII) előállítható a megfelelő N-en védett aminoalkanol reagáltatásával foszgénnel, majd előnyösen N-hidroxiszukcinimiddel. Minden más, az (I) általános képletnek megfelelő vegyület előállításánál a ZX' előállítható a megfelelő N-en védett aminosav reagáltatásával előnyösen N-hidroxi-szukcinimiddel, és diciklohexil-karbc - diimiddel. Azok a reakciófeltételek, amelyek között az aminocsoportok védőcsoportjait eltávolítjuk ebben az eljárásban, a technika állása szerint ismertek, s függenek a védőcsoport jellegétől. Szabad karbonsavcsoportot tartalmazó, az (I) és a (IX) általános képletnek megfelelő vegyületek (ahol z értéke eg>, Y pedig hidrogént jelent) észterifikálhatók a megfelelő szérhidrogén valamely reakcióképes származékával való reagáltatásával. Az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyi) - letek, amelyek legalább egy szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek, észterifikálhatók például a szénhidrogén megfelelő diazo-származékával való reagáltatással, mint például diazometánnal, diazoetánnal, diazopropánnal vagy diazobutánnal (amint azt például leírták a 3 936 526 és a 4 038 382 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmakban). A (IX) általános képletnek megfelelő olyan vegyi - letek, amelyek egy vagy több védett aminocsoportot tarta1- mazó vegyületek, reagáltathatók alkilező csoportokkal, mint például metiljodiddal, metiltoziláttal, etiljodiddal, vagy pedig alliljodiddal, propargilbromid-metilszulfáttal és ft - nilpropargilbromiddal. Ebben az alkilező reakcióban előnyös olyan, a (IX) általános képletnek megfelelő vegyületí - két felhasználni, amelyekben az aminocsoport(ok)at flucrén-metiloxikarbonil védi. b) Az olyan (I) általános képletű polién makrolid antibiotikum-származék előállítására — amely képletben M aminocukor-csoportot tartalmazó fent megadott polién makrolid antibiotikum-csoportot jelent, amelynek az aminocsoportján X szubsztituens szerepel, amely X a (X) általános képletnek felel meg, ahol Rí hidrogénatomot vagy esetleg NH2-csoporttal szubsztiti - ált 1-től 3-ig terjedő szénatomszámú egyenes láncú alkicsoportot jelent; továbbá z értéke zérus vagy 1; Y hidrogénatomot vagy 1 -tői 10-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot, allilt, propargilt, benzilt vagy fenilprcpargilt jelent; a polién makrolid antibiotikum valamely N-jódacetil-szái - mazékát reagáltatjuk valamely H2NR2 (XI) általános képletnek megfelelő aminnal, ahol R, a fenti definíció szerinti, s — ha kívánatos — észterifikált, feltéve, hogy a makrolid karbonsavcsoportot tartalmaz. A reakciót valamely poláros oldószerben végezzük el, mint például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és hexametilfoszforsavtriamidban. Metanolt adhatunk hozzá az oldószerhez. Ezzel az eljárással előállíthatok az olyan származékok, mint például a polién makrolid antibiotikumok N-glicil, N-metilglicil és N-aminoetil-glicil származékai. Az így nyert vegyületek észterifikálhatók az a) eljárásváltozatban leírt módon. A polién makrolid antibiotikumok N-jódacetil-származékai előállíthatok a megfelelő makrolidnak a reagáltatásával jódecetsavanhidriddel valamely poláros oldószerben. c) Az (I) általános képletnek megfelelő új polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására — ahol X hidrogént, z egyet, Y pedig allilt, propargilt, benzilt vagy fenilpropargilt jelent, továbbá M jelentése a fentiekben definiált, a karbonsavcsoportot tartalmazó megfelelő polién makrolid antibiotikumot észterifikáljuk. Az ezen vegyületek előállítására szolgáló előnyös eljárás új eljárás, amely alkalmazható karbonsavcsoportot tartalmazó polién makrolid antibiotikumok alkilésztereinek az előállítására is. (Ezek az alkilészterek a technika állása szerint ismertek, s a jelen találmány termék-szempontjai nem tejednek ki rájuk.) Ennél az eljárásnál a polién makrolid antibiotikum karbonsavas sóját — ahol az aminocukorcsoport aminocsoportját védtük valamely aromás aldehid feleslegével történő kezeléssel — reagáltatjuk a megfelelő szénhidrogén reakcióképes származékával. A reakciót előnyösen valamely poláros oldószerben hajtjuk végre, mint például a hexametilfoszforsavtriamid, a dimetilszulfoxid vagy a dimetilformamid, amelyekben a makrolid oldható. A reakció végén a védőcsoportot eltávolítjuk, és a polién makrolid antibiotikum kívánt észterét elkülönítjük. A fenti reakcióhoz megfelelő aromás aldehidek például a para-metoxi-benzaldehid, a para-nitro-benzaldehid, a szalicilaldehid és a benzaldehid. A megfelelő szénhidrogének (alkánok, propén, propin, fenilpropin és a toluol) reakcióképes származékaiként felhasználhatók bromidjaik, jodidjaik és hasonlók, amikor is a bromidok az előnyösek. A reakcióképes származékok példájául szolgálhatnak a metiljodid, az etiljodid, az alliljodid, a propargilbromid-metilszulfát és a fenilpropargilbromid. Az így nyert termékek alávethetők valamely utókezelésnek, úgymint átalakításnak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká. Ezeket a sókat ismert eljárásoknak megfelelően készítjük el, mint például a szabad bázis semlegesítésével a megfelelő savval, többnyire körülbelül 5-ös pH-értékig. A savaddíciós sók lehetnek mono- vagy di-jellegűek, a vegyületben lévő szabad amin-csoportok számától, a használt sav mennyiségétől, valamint attól függően, hogy a bázisban esetlegesen tartalmazott karbonsav-csoport észterifikált-e vagy nem. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa N-(2-AminoetoxikarboniI)-amfotericin B A. N-Trifluoracetil-etanolamin 12 g etanolamint feloldunk 50 ml metanolban, és hozzáadunk cseppenként 35 g S-etiltio-trifluoracetátot. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, miközben argongázárammal öblítjük az etántiol eltávolítása céljából. Az oldószerfelesleget vákuumban távolítjuk el, a cím szerinti termék visszamaradása közben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
