181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
3 181506 4 R 5 hisztidil-, tirozil-, triptofil-, arginil-, fenilalanilvagy prolilcsoportot vagy a hisztidin, tirozin, triptofán, arginin, fenilalanin vagy prolin valamely (a)—N—[(NH2)m—(R)—CO] általános képletű származékát jelenti; 5 m értéke 1 vagy 2; n értéke 1, 2 vagy 3; t értéke 0 vagy 1, s ha t 0, akkor p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s ha t 1, akkor p 0; azzal a feltétellel, hogy legfeljebb egy heteroatom kap- 10 csolódík ugyanazon szénatomhoz az R, R, és R2 jelentésű csoportok bármelyikében, valamint hogy egynél több R csoportot tartalmazó vegyületekben ezek az R csoportok azonos vagy eltérő lánchosszúságúak; 15 z értéke 0 vagy 1, továbbá Y .hidrogénatomot vagy 1—10 szénatomos alkilcsoportot, allil-, propargil-, benzil- vagy fenilpropargilcsoportot jelent azzal a feltétellel, hogy ha X hidrogénatom, akkor a z-nek 1-nek és Y-nak 20 hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie —, valamint az említett vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Ezek a származékok előnyösen levezethetők a (IV) általános képletű polién makrolid antibiotikumból, ahol z értéke 0 vagy 1, s amely az amfotericin B-t, 25 a pimaricint, a 67—12 IC jelzésű anyagokat jelenti, amelyek közül a legelőnyösebb az amfotericin B. Néhány polién makrolid antibiotikum aromás csoportot tartalmaz a makrolid-gyűrűn, s ezek az aromás gyűrűk tartalmazhatnak amin-csoportot is; a találmány szerinti reak- 30 előfeltételek között azonban ezek az amin-csoportok nem játszanak szerepet. Mint azt fentebb megállapítottuk, R 1-től 10-ig terjedő szénatomszámú telített szénhidrogént jelent, amely szénhidrogén lehet egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, mint 35 például a metilén, etilén, n-propilén, izopropilén, n-butilén, izobutilén, tercier-butilén, P-metilpropilén, pentilén, hexilén, heptilén, oktilén, nonilén, decilén és hasonlók. Az R előnyösen egyenes láncú alkiléncsoportot jelent, különösképpen 1 és 5 közötti szénatomot tartalmazó csopor- 40 tot. Azok a származékok előnyösek, ahol X az (V) általános képletnek felel meg, ahol n értéke 1 vagy előnyösen 2, míg R, R2 és Rj a fenti definícióknak felelnek meg. Előnyösek azok a származékok, amelyekben R2, R2, R3 45 és R4 hidrogénatomot jelentenek, s feltéve, hogy a vegyület két NH2-csoportot tartalmaz, az egyik aminocsoport terminális helyzetű. Amint az a fentiekből kitűnik, az X szubsztituens (I képlet) állhat egy, két vagy három aminoacil-csoportból, elő- 50 nyösen alanilból, glicilből, hisztidilből, triptofilból, izoleucilból, leucilból, lizilből, norvalilból, omitilból, fenilalanilból, proliiból, szerűből, tirozilból vagy Valiiból. Az X tartalmazhat azonos vagy eltérő aminoacil-csoportokat, úgyhogy X lehet glicil-glicil, glicil-lizil, leucil-leucil, alanil-lizil, hiszti- 55 dil-lizil és hasonló. Az X előnyösen lizil vagy omitil. Az olyan esetekben, ahol az X csoportnak egy vagy több királis centruma van, az (I) képletnek megfelelő diasztereomer származékok felhasználhatók külön-külön vagy keveré- 60 kükben. Például a szintézis jellege elvezethet N—(D)—lizil, N—(L)—lizil, vagy N—(D,L)-IiziI amfotericin B létrejöttéhez, amikoris az utóbbi az első kettőnek 1:1 arányú keveréke. A karbonsav funkciós csoportot tartalmazó polién mák- 65 rolid antibiotikum-származékok [azaz az olyan (I) képlet szerinti vegyületek, ahol z értéke 1) előnyösen használhatók észtereik alakjában. Az olyan származékok előnyösek, ahol az Y valamely 1 és 4 közötti szénatomszámú alkil-csoport, különösképpen azok, ahol az Y metil-csoport. Érdekesek ezenfelül az olyan, az (I) képletnek megfelelő újszerű észterek is, ahol az X hidrogénatomot jelent, z értéke egy, továbbá Y allílt, propargilt, fenilpropargilt vagy benzilt jelent. A találmány szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók levezethetők szervetlen savakból, mint például sósavból, kénsavból és foszforsavból — vagy szerves savakból, mint például hangyasavból, maleinsavból és borkősavból. A sók fizikai megjelenési alakját az jellemzi, hogy színtelentől sárga/nararics színűig terjedő szilárd anyagok (a polién telítetlenségétől függően), amelyek vízben oldódnak, a legtöbb poláros szerves oldószerben kevéssé oldódnak, s a legtöbb nem-poláros szerves oldószerben oldhatatlanok. A találmány szerinti vegyületek közül különösen érdekesek a következők: N-D-lizil amfotericin B metilészter, N-D-omitil amfotericin B metilészter, N-D-lizil pimaricin metilészter, N-glicil 67—121C, N-glicil amfotericin B metilészter, N-ß-alanil amfotericin B metilészter, N-D-2,4-diamino-butiril amfotericin B metilészter, N-(aminoetilglicil) amfotericin B,N-(amino-etilglicil) amfotericin B metilészter, N-D-lizil amfotericin B, N-L-lizil amfotericin B, N-L-lizil amfotericin B metilészter, N-L-omitil amfotericin B metilészter, N-D-omitil amfotericin B propargilészter, N-(2-aminoetoxikarbonil) amfotericin B metilészter, N-L-hisztidil amfotericin B metilészter, amfotericin B allilészter, amfotericin B propargilészter, amfotericin B (3-fenil-2-propinil)-észter, N-D-lizil amfotericin B propargilészter, N-hisztidil-lizil amfotericin B metilészter, N-D- omitil amfotericin B, valamint N-L-omitil amfotericin B. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók mikózis, jóindulatú prosztata-hipertrófia és emelkedett vér-koleszterinszint kezelésében, hasonlóan az ismert polién makrolid antibiotikumokhoz. A találmány szerinti vegyületek különösképpen hasznosak, mint gombaellenes szerek. Meglepő módon a vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek kevésbé toxikusoknak és hatékonyabbaknak bizonyultak, mint a megfelelő ismert polién makrolid antibiotikumok. Ily módon a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a következő fajok okozta gombás fertőzések hatékony leküzdésében: Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Candida fajok, Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenckii, Mucor mucedo, Aspergillus fumigatus, Trichophyton fajok, Microsporum fajok, valamint Epidermophyton. Ezenkívül a vegyületek inkább fungicid hatásuk alapján hatottak, mint fungisztatikus hatásuk alapján. A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait szemléltetik a következő vizsgálati eredmények: 1. táblázat In vitro mért hatékonyság Mikroorganizmus Átlagos minimális gátló koncentráció (mikro ramm/ml, 48 óra) folyékony Sabouraud-dextrc táptalajon, pH = 5,8-nál Vegyük!: A B c D 64 Candida 0,02 0,03 0,04 0,08 albicans törzs 13 nem-albicans 0,02 0,02 0,05 0,10 élesztőtörzs 2 fonalas gomba 0,04 0,10 0,11 0,23 2
