181506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181506 Nemzetközi osztályozás: ># Bejelentés napja: 1979. X. 22. (SCHE-699) Elsőbbsége: 1978. X. 23. (953 824) Amerikai Egyesült Államok NSZO3 C 07 H 51)6 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. X. 28. álmán TALÁLMÁNYI Szabadalmi Tár. ‘ . J HIVATAL Megjelent: 1985. XII. 31 Feltaláló: ! Wright John Jessen vegyész, Cedar Grove, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás polién makrolid antibiotikum-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás aminocukor-csoportot tartalmazó polién makrolid antibiotikum-származékok, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Megállapítást nyert az, hogy a találmány szerinti vegyületeknek gombaellenes hatása van, s felhasználhatók gombás 5 fertőzések kezelésében. Az aminocukor-csoportot tartalmazó polién makrolid antibiotikumok a technika állása szerint ismertek. Általánosságban jól használhatók mikózisok, jóindulatú prosztatahipertrófia és emelkedett vér-koleszterinszint kezelésében. 10 Az ismert polién makrolidok közül az amfotericin B-t, a kandicidint és a nisztatint használják gombaellenes szerként. A legáltalánosabban ismert vagy használt az amfotericin B nátrium-dezoxikolát-komplexe alakjában, ami FUNGIZON® néven ismeretes. A vízoldékonyságnak a hiánya, a 15 gyenge stabilitás és a toxikus sajátságok megakadályozták azt, hogy a többi polién makrolid fontos helyet foglalhasson el a gyógyászatban. Próbálkozások történtek abban az irányban, hogy javítsanak az amfotericin B használhatóságán. Közlések jelentek 20 meg az amfotericin B és egy sor más polién egyenes szénláncú alkil-észtereiről. Ezek a közlemények arra utalnak, hogy ezek az észterek, valamint sóik általában kisebb mértékben mutatkoznak toxikusnak a kiindulási poliénekhez képest, de egyúttal kevésbé hatékonynak is adódtak. Előállították 25 ezeknek a vegyületeknek az N-acil-származékait is, s itt is annak ellenére, hogy kevésbé toxikusaknak bizonyultak a kiindulási poliénekhez képest, egyúttal kevésbé hatékonynak is mutatkoztak. Bizonyos poliének N-glikozil-származékairól is jelentek meg közlések, s ezek azonos hatékonyságúnak 30 2 vagy hatékonyabbnak bizonyultak, mint kiindulási anyagak, s körülbelül ugyanolyan toxikusak voltak. A technika korábbi állása szerint eddig nem volt lehetséges kevésbé :oxikus, de hatékony szisztémás gombaellenes szert létrehozni [4 041 232, 4 035 567, 2 336 397 és 3 244 590 számú Ameikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások; J. of Antib. 25(4), 256—258 (1972)]. A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállításá-a, amelyek az (I) általános képletű polién makrolid antibio:ikum származékok — ebben a képletben M amfotericin B-ből, pimaricinből vagy 67—121C-ből származó polién makrolid-antibiotikum csoport, amely az aminocsoportján X szubsztituált, és X (II) általános képletű csoportot, (III) általános képletü csoportot, - R5 jelű csoportot vagy hidrogénatomot jelent ez utóbbi képletekben A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy - NR3R4 általános képletű csoportot, vagy pedig A és B közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik —NH—C—R—NR3R4 általános képletű csoportot; R 1—10 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot; Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos egyenes láncú alkil-csoportot, vagy pedig az R! és R2 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik NH2-csoporttal szubsztituált, 1—3 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoportot; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot; 181506
