181503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására
5 181503 6 hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként ( + )-3-(7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-indén-1,5-dion-4a-il-propionsav-pivaIinsav vegyes anhidridet kapunk. A hígítatlan minta infravörös spektrumában 1820, 1745, 1710, 1010 és 1040 cm "l-nél észlelhető jellemző sáv. A reakcióelegyet - 70 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 40 perc alatt 22,1 ml 0,95 mólos tetrahidrofurános Grignardreagens-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -67 °C és — 70 °C közötti érték maradjon. A Grignard reagenst 5-klór-2-pentanon-etilénketálból készítjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd -20 °C-ra hagyjuk melegedni, és az elegyhez 25 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 5 percig erélyesen keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, ügyelve arra, hogy az oldat a lehető legkisebb mértékben érintkezzen levegővel. A maradék kis részletét feldolgozzuk. ( + )-3a,7a-transz-4- (7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7aP-metil-perhidro-indán-1,5- diont [(IV) képletű vegyület] kapunk. Infravörös spektrum sávjai: 1740, 1710, 1370 cm Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 350,335 NMR-spektrum vonalai: 8 = 3,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,16 (s, 3H) ppm. A maradékhoz 30 ml metanolt adunk. A metanolos oldathoz 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az adagoló tölcsérben maradt lúgoldatot további 30 ml metanollal bemossuk a lombikba. A kapott szuszpenziót nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszáfolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyet 6,75 ml jégecettel semlegesítjük. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott heterogén elegyet egyszer 40 ml dietiléterrel, majd háromszor 25 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített, vizes nálriumkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel, végül 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Színtelen, olajos termékként (+)-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-diont [(I) képletű vegyület] kapunk. Infravörös spektrum sávjai: 1740, 1665, 1605, 1055 cm Ultraibolya spektrum sávjai:kMe0H = 248 nm (a = 13 000). /s/q = +43,1° (irodalmi érték: +44,5±2°) Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 331,317 NMR-spektrum vonalai: 8 = 3,91 (s, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,02 (s, 3H) ppm. 2. példa Ebben a példában a különböző vegyes anhidridek felhasználásával elért eredményeket hasonlítjuk össze. 5,00 g (20,98 mmól) (II) képletű dioxosav és 2,12 g (20,98 mmól) trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát - 30 °C-ra hűtjük, és az oldathoz egy mólekvivalens (20,98 mmól) savhalogenidet adunk. A vegyes anhidrid képződésének megindulását a trietilaminhidroklorid kiválása jelzi. Ha a savklorid beadagolásakor szilárd anyag kiválása nem észlelhető, a reakcióelegy hőmérsékletét addig növeljük, amíg meg nem indul a trietilaminhidroklorid kiválása. A reakció lezajlása után — amit az elegy mintájának infravörös spektroszkópiai elemzésével állapítunk meg — az elegyet —70 °C-ra hűtjük, és az elegybe 40 perc alatt 20,98 mmól, az 1. példában meghatározott Grignard-reagens tetrahidrofuránnal készített, körülbelül 1 mólos oldatát csepegtetjük. A beadagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét - 67 °C és - 70 °C közötti értéken tartjuk. A Grignard-reagens maradékát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemossuk a lombikba, és a reakcióelegyet 1 órán át - 70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet —20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 25 ml vizet adunk. Az elegyül 5 percig keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A lombikra ezután visszafolyató hűtőt illesztünk, és az elegyhez nitrogén-atmoszférában 60 ml metanolt és 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 6,75 ml jégecettel semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és a vizes maradékot dietiléterrel vagy metilénkloriddal extraháljuk. \z extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkarboné t-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításhoz adszorbensként szilikagélt, futtatószerként pedig 60 : 40 arányú etilacetát : hexán elegyet használunk fel, míg az oszlopkromatográfiás tisztítást szilikagéloszlopon végezzük etilacetát/hexános grádienselúcióval. A7 észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban Y az első reakciólépésben bevitt vegyes anhidrid-csoportot jelenti. Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy a pivalinsavval képezett vegyes anhidrid felhasználásával kiemelkedően jó eredményt érhetünk el. 1. táblázat Y A Grignardreakció hőmérséklete, °C Az (I) képletű termék hozama, % izobu toxikarboniloxi-70 22,9 dietilfoszfoniloxi-70 38,2 p-toluolszulfoniloxi— 70 6,6 pivaloiloxi-70 80 2-klór-benzoiloxi-70 49 2,6-di klór-benzoiloxí-70 50 2,4,6-trimetil-benzoiloxi-70 60 3. példa 8,1 g ( + )-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion, 1,51 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor, 12,7 ml trietilamin és 131 ml metanol elegyét atmoszferikus nyomáson, 25 °C-on, hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 16 ml metanollal hígítjuk, az elegyhez 11,6 ml 12 n vizes sósavoldatot adunk, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből körülbelül 75 ml oldószert lepárolunk, majd a maradékot lehűtjük, és 33 súly %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 7 értékig semlegesítjük. A semleges oldathoz 275 ml vizet adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk, szárítjuk, majd a kapott nyers terméket 1 órán át forrásban lévő hexánnal kezeljük. A szuszpenziót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
