181497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxiimino-7amino-tiazolil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-ém-4 karbonsav-nátriumsó új, D-kristályos alakban való előállítására
9 181497 10 6. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban 5 g nátriumacetát 100 ml metanollal készített oldatában — 15 *C-on feloldunk 15 g 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomert. Az oldathoz 3 g aktív szenet adunk, majd az oldatot szűrjük és 20 °C-ra melegítjük. A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó metanolos szolvátjának kristályait, amelyek azonosak az 1. példa A lépésében előállított kristályokkal, elválasztjuk. A) Az így kapott kristályok egy részét erős vákuumban megszárítjuk, a metanolt eltávolítjuk, és a metanolmentes kristályokat egy éjszakán át tartjuk vízgőzzel telített térben. Az így kapott színtelen kristályokat szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ekkor 5,2% vizet (Fischer módszerével meghatározva) tartalmazó kristályokat kapunk. A röntgendiffrakciós spektrum és a nujolban felvett infravörös spektrum szerint a kapott vegyület azonos az 1. példa termékével. A fenti eljárással tehát valóban D kristály-alakú terméket kaptunk. B) A kristályok másik részét minden előzetes kezelés nélkül egy éjszakán át tartjuk vízgőzzel telített térben. A kristályokat elválasztjuk és 2 órán át szárítjuk vákuumban szobahőmérsékleten. A termék víztartalma Fischer módszerével meghatározva 4,9%. A röngtendiffrakciós spektrum és a nujolban felvett infravörös spektrum szerint a termék azonos az 1. példában kapott termékkel. Ez azt jelenti, hogy D kristály-alakú vegyületet kaptunk. 7. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiímino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban ft 1,2 g nátriumacetát 10 ml vízzel és 15 ml izopropanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,01 g 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-3-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer etanolos szolvátot. Ezután az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, majd az oldatot szűrjük. Ezután keverés közben 25 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá. öt és fél óra múlva elkülönitjük a kivált kristályokat. A szilárd anyagot izopropanol és víz elegyével mossuk, azután szobahőmérsékleten, erős vákuumban 3 óra alatt megszárítjuk. ‘éSá Az infravörös spektrum szerint az így kapott kristályok azonosak az 1. példa szerinti termékkel. A termék tehát D kristály-alakú. 8. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban A 7. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy izopropanol helyett acetont használunk. A nujolban felvett infravörös spektrum szerint a kapott kristályos anyag teljesen azonos az 1. példa szerinti termékkel. Ez azt jelenti, hogy D kristály-alakú terméket kaptunk. 9. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(ammo-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban 175 ml tiszta vízmentes metanolt összekeverünk 25 ml ionmentesített vízzel és 21,6 g vízmentes nátriumacetáttal. Az oldatot 0 °C és + 2 °C közötti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. A hőmérsékletet továbbra is 0 °C és +2 °C között tartva 8% etanolt és 0,5% vizet tartalmazó-108,7 g 3-acetoximetil-7--[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3- -em-4-karbonsav szín izomert adunk az oldathoz. A sav feloldódása után a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában keverjük 0 °C és +2 °C közötti hőmérsékleten, azután az oldatot hőszigetelt steril szűrőn bocsátjuk át, és így egy 0 °C és + 2 °C közötti hőmérsékletű és nitrogént tartalmazó steril edénybe vezetjük. A szűrőt kétszer 25 ml tiszta vizmentes metanollal átöblítjük. A steril oldatot nitrogénben tartjuk 0 °C és +2 °C közötti hőmérsékleten, és egy óra múlva nitrogénben 500 ml etanolban, amely 2% vizet tartalmaz, 18—20 °C-on kicsapjuk a szilárd vegyületet keverés közben. A kapott szuszpenziót ezután még néhány órán át keverjük nitrogénben. A terméket vákuumszűrőn kiszűrjük, ezután előbb 100 ml, majd 200 ml etanollal, amely 5% vizet tartalmaz, elpépesítjük. Ezután a terméket 50 ml 5% vizet tartalmazó etanollal mossuk. A kapott anyagot vákuumban 20—25 °C- on megszárítjuk. 96,5 g kívánt terméket kapunk. Víztartalma 4% Etanol-tartalma 0,4%. A kapott termék infravörös spektruma a D kristályformára jellemző spektrum. 10. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban 2 g nátriuemacetát 7,5 ml víz és 20 ml abszolút etanol elegyével készített oldatához hozzáadunk 10 g 3-acetoxime-ti!-7-[2- (2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomert, amely mintegy 7,2% etanolt tartalmaz. A reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután 1,5 g aktív szénnel derítjük és szűrjük,A szűrön maradt aktív szenet kétszer 5 ml 9 ; 1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk. A kapott szűrletet szobahőmérsékleten keverés közben 50 perc alatt hozzácsepegtetjük 80 ml etanoltiQz. A nátriumsó kristályai kiválnak. A rendszert két órán át keverjük 0 °C- on, azután vákuumszűrőn szűrjük, a kristályokat etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Víztartalma 5,7% 11. példa A 3-acetoximetíl-7-[2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-metoxümmo-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban. • ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
