181497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxiimino-7amino-tiazolil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-ém-4 karbonsav-nátriumsó új, D-kristályos alakban való előállítására
7 181497 8 atmoszférában, amikor is 5 perc múlva majdnem teljesen befejeződik az oldódás. Az így kapott oldatot 1,5—2 bar nyomású nitrogént tartalmazó reaktorba töltjük. A 15—20 °C-on tartott oldathoz nitrogénatmoszférában igen erőteljes keverés közben 18—20 °C-on egyszerre hozzáadjuk 864 g vízmentes nátriumacetát 4,5 liter metanollal készített oldatát. Tiszta oldatot kapunk, amelyet nitrogénatmoszférában keverünk 18—20 °C-on. Az oldatból kiveszünk 10 ml-t, az edény kapargatásával kristályosítjuk, és a kapott szuszpenziót visszahelyezzük a reakcióelegybe. A kristályosodás mintegy 5 perc múlva megkezdődik. A rendszert 4 órán át 18—20 °C-on keverjük erőteljesen nitrogénatmoszférában. A kristályképződés egyre fokozódik. Ezután a szuszpenziót 0 és + 2 °C közötti hőmérsékletre visszük le és 2 órán át keverjük. Ezután dekantáljuk és vákuumszürőn szűrjük. A szilárd anyagot háromszor 1 liter tiszta vízmentes metanollal 0 és + 2 °C közötti hőmérsékleten elpépesítjük, majd e műveletet még egyszer megismételjük 1,5 liter metanollal. Ezután a terméket mintegy 48 órán át szárítjuk vákuumban 20—22 °C-on. 2630 g cím szerinti terméket kapunk. Víztartalma (Fischer szerint) = 1% Metanol-tartalma gázfázisú kromatográfiával meghatározva = 8% Az így kapott terméket szitálással homogenizáljuk. B) lépés A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó D kristály-alakja. Az előbbi lépésben kapott átszitált termék 100 g-ját hozzáadjuk 800 ml etanolhoz, amely 5% vizet tartalmaz. A rendszert 15—20 órán át keverjük 20 ±2 °C hőmérsékleten. Ezután vákuumszűrőn szűrjük, a szilárd anyagot 5% vizet tartalmazó etanol 100 ml-ével mossuk, 20—25 °C-os vákuumszárító-szekrényben megszárítjuk. Ekkor 99 g kívánt terméket kapunk (nem korrigált súly). Víztartalma 5,3% Etanol-tartalma 0,2% Metanol-tartalma 0,2%. A termék infravörös spektruma és röntgendiffrakció spektruma azonos a leírásban említettekkel. A kiindulási vegyületként használt 3-acetoximetil-6-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4- -karbonsav szín izomer ismertetése a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban található. 2. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó D kristályos alakban való előállítása 50 ml 98%-os etanolt 20 °C-on, keverés közben hozzáadunk 6 g nátriumacetáthoz és 20 ml vízhez, majd a keverést folytatva 25 g 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil]-2- -metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer etanolos szolvátot adunk a reakcióelegyhez. A sav feloldódik, azután az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Keverés közben 50 ml 98%-os etanolt csepegtetünk hozzá. Ezután az oldathoz aktív szenet adunk, szűrjük, és a szűrletet 20 °C-ra melegítjük. A kristályosodás röviddel ezután spontán megkezdődik. A kivált anyagot 16 óra múlva (a környezet hőmérsékletén való állás után) leszívatással kiszűrjük. A szilárd anyagot 1 : 7 arányú víz—etanol eleggyel, azután etanollal, végül éterrel mossuk. Színtelen, kristályos anyagot kapunk. Víztartalma (Fischer szerint) 4,8%, erős vákuumban való szárítás után. A röntgendiffrakciós spektrum és a nujolban felvett infravörös spektrum arról tanúskodik, hogy D kristály alakú terméket kaptunk. 3. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó D kristály-alakban való előállitása A 2. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátriumacetát helyett a 2-etil-hexánsav nátriumsóját használjuk. Teljesen azonos körülmények között végrehajtott műveletek után kristályos terméket kapunk, amelyet erős vákuumban megszárítunk. A nujolban felvett infravörös spektrum szerint stabil D kristály-alakban kaptuk a terméket. 4. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó D kristály-alakban való előállitása 2,2 g nátrium-dietilacetát 4 ml víz és 20 ml 98%-os etanol elegyével készített oldatához hozzáadunk 5,01 g 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazoiil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav szín izomer etanolos szolvátot. A cefem-karbonsav teljesen feloldódik. A reakcióelegyhez 0,5 g aktív szenet adunk, 5 percig keverjük és szüljük. A szűrletet szobahőmérsékleten keverjük, mire a kristály-kiválás mintegy 1 óra múlva spontán megkezdődik. A rendszert egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, azután a kivált kristályokat elválasztjuk. A szilárd anyagot előbb 7 :1 arányú etanol—víz eleggyel, azután etanollal, végül éterrel mossuk. Ezután két órán át szárítjuk erős vákuumban. Ekkor a kívánt D kristály-alakú nátriumsót kapjuk. A terméket nujolban felvett infravörös spektrummal azonosítottuk. 5. példa A 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsó előállítása D kristály-alakban 0,85 g nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 4,55 g 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín izomert. Viszkózus oldatot kapunk, amelyhez hozzácsepegtetünk 10 ml 98%-os etanolt. Ezután az oldatot szűrjük, majd szobahőmérsékleten, keverés közben 20 ml etanolt adunk hozzá. Ezután a rendszert kristályosodni hagyjuk. A kristályképp ződés befejeződésekor a színtelen kristályokat elkülönítjük és 7 :1 arányú etanol—víz eleggyel mossuk, majd megszárítjuk. A röntgendiffrakciós spektrum és a nujolban felvett infravörös spektrum tanúsága szerint a termék azonos az 1. példa szerint előállított nátriumsóval. 5 J0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
