181497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxiimino-7amino-tiazolil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-ém-4 karbonsav-nátriumsó új, D-kristályos alakban való előállítására
5 181497 6 A b) eljárásváltozat szerint az I képletü cef-3-em-4- karbonsavat; annak nem-szolvatált alakját vagy hidrátját, vagy etanolos vagy hangyasavas szolvátját vagy hidrátjának és etanolos vagy hangyasavas szolvátjának keverékét metanolban alakítjuk át nátriumsóvá, és e művelethez egy fent említett alifás vagy aromás szerves sav nátriumsóját használjuk. A reakciót előnyösen nátriumacetáttal, nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy n&rium-dietilacetáttal végezzük. Ebben az eljárásváltozatban a kristályos vegyületet metanolos szolvát alakjában kapjuk. A metanolos szolvátot erőteljes szárítással, például vákuumban 30—50 °C-on való szárítással metanol-mentes termékké alakíthatjuk. Ekkor higroszkópos kristályokat kapunk. A metanolos szolvátot, illetve a metanol-mentesített terméket hidratáljuk, amikoris stabil D kristályos vegyületet kapunk. A hidratálást többféle módon végezhetjük. így például a vegyületet levegőn vagy valamilyen más közegben, például nitrogénben tartjuk, amely közegek igen nagy nedvességtartalmúak. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a metanolos szolvátot vagy a metanol-mentesített terméket egy vízzel elegyedő és 1—10% vizet tartalmazó szerves oldószerben szuszpendáljuk. Ilyen oldószerként egy ketont, például acetont, vagy egy alkoholt, például etanolt, n-propanolt, izopropanolt vagy terc-butanolt használunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a nátriumsót mintegy 1—10% vizet tartalmazó etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót mintegy 10—30 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ily módon a metanolos szolvátot, illetve a metanol-mentesített vegyületet oly módon alakíthatjuk át, hogy úgynevezett D alakú stabil kristályos anyagot kapunk. A D kristályforma víztartalma a közeg nedvességtartalmától függ és a kristályszerkezet változása nélkül 15%-ig emelkedhet. A termék víztartalma szárítással, előnyösen szobahőmérsékleten vákuumban való szárítással az előnyös határok közé, mintegy 3—6%-ra csökkenthető. A találmány szerint oly módon is előállíthatjuk a fent meghatározott hidratált kristályos vegyületet, hogy az I képletü savat, annak nem-szolvatált alakját, hidrátját, vagy etanolos vagy hangyasavas szolvátját vagy hidrátjának és etanolos vagy hangyasavas szolvátjának keverékét metanolban egy szerves sav nátriumsójával reagáltatjuk, a kapott nátriumsó kristályos metanolos szolvátját elkülönítjük, majd egy vízzel elegyedő és kis mennyiségű vizet tartalmazó oldószerrel szuszpendáljuk, a szuszpenzíót állni hagyjuk, és a kívánt D kristályos alakú terméket elkülönítjük. Az előbbi eljárást előnyösen oly módon végezzük, hogy szerves nátriumsóként nátriumacetátot, nátrium-dietilacetátot vagy nátrium-etilhexanoátot használunk. Az előbbi eljárást különösen előnyösen hajthatjuk végre, ha a metanolos szolvát szuszpendálásához kis mennyiségű vizet tartalmazó oldószerként 1—10% vizet tartalmazó etanolt használunk. A fenti műveletek körülményei lehetővé teszik, hogy az eljárást steril körülmények között végezzük. A 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsójának más alakjaihoz hasonlóan a D kristályforma is igen jó antibiotikus hatással rendelkezik egyrészt a Gram pozitív baktériumokkal, így Staphylococcusokkal és Streptococcusokkal, különösen a penicillin-rezisztens Staphylococcusokkal, másrészt Gram negatív baktériumokkal, különösen coliform baktériumokkal, valamint Klebsiella, Proteus és Salmonella fajokkal szemben. E sajátságai révén a találmány szerinti eljárás terméke olyan gyógyszerek készítéséhez használható, amelyekkel az e vegyületre érzékeny mikroorganizmusok által okozott betegségeket, különösen staphylococcusos fertőzéseket lehet kezelni. Az ilyen gyógyszerek alkalmasak a staphylococcusos vérmérgezés, a staphylococcusos rosszindulatú arc- és bőrfertőzés, a gennyes börgyulladás, a szeptikus vagy genynyes sebek, a lépfene, a flegmon, az orbánc, az akut primer és influenzát követő staphylococcusos fertőzések, a bronchopneumonia és a tüdőgennyesedés kezelésére. Használhatjuk továbbá a találmány szerinti eljárás termékét kolibacilus-fertőzések és ezzel kapcsolatos egyéb fertőzések, továbbá a Klebsiella, Proteus és Salmonella fajok által okozott fertőzések és más Gram negatív baktériumok okozta betegségek gyógyítására. A fentiekben felsorolt biológiai hatások alkalmassá teszik a 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer nátriumsójának hidratált D kristály alakját arra, hogy e vegyületből gyógyszereket, elsősorban antibiotikus hatású gyógyszereket készítsünk. Az ilyen gyógyászati készítmények hatóanyagként a fent meghatározott nátriumsót tartalmazzák. Az ilyen készítményeket bukkálisan, rektálisan vagy parenterálisan juttathatjuk a szervezetbe, de alkalmazhatjuk topikálisan is a bőrön és a nyálkahártyákon. A találmány szerinti eljárás termékének felhasználásával a humán gyógyászatban szokásos folyékony vagy szilárd készítményeket, így például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettát, zselatinkapszulát, granulátumot, kúpot, injektálható készítményeket, kenőcsöt, krémet és gélt készíthetünk. Ezeket a szokásos módszerekkel készítjük el. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal, így például talkummal, arab mézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, parafílnszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő diszpergáló és emulgeáló szerekkel és/vagy tartósító szerekkel keverjük össze. A vegyületet a betegség és a beteg természetétől, illetve a beadás módjától függő dózisban alkalmazzuk. így például a napi dózis orális beadás esetén 0,250 g és 4 g között, intramuszkuláris beadás esetén pedig háromszor 0,500 g és 1 g között változik felnőtt ember kezelése esetén. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-karbonsav szín izomer nátriumsó D kristály alakban való előállítása A) lépés 3-acetoximetil-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-kar&onsat szín izomer nátriumsó kristályos metanolos szolvátja. 12 üter tiszta vízmentes metanolhoz hozzáadunk 432 g vízmentes nátriumacetátot. Ennek feloldódása után egyszerre hozzáadunk az oldathoz 3000 g 3-acetoximetil-7-[2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav szin izomert, amely 5% etanolt és 0,9% vizet tartalmaz A reakcióelegyet 18—20 °C-on keverjük nitrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
