181497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxiimino-7amino-tiazolil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-ém-4 karbonsav-nátriumsó új, D-kristályos alakban való előállítására
3 181497 4 850 662 sz. belga szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárással előállítható D kristályos vegyület azonban jóval stabilabb, mint a vegyület korábban ismert kristályos alakjai. Az új D kristályos vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a találmány szerinti eljárás során. A termék kevéssé higroszkópos, ezért stabilitása igen nagy. A III képletű vegyület hidratált kristályos alakját, a D kristályos vegyületet a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a) egy I képletű sav szín izomerének hidrátját, etanolos szolvátját vagy hangyasavas szolvátját vagy hidrátjának és etanolo* vagy hangyasavas szolvátjának keverékét egy II általános képletű nátriumsóval reagáltatjuk, ahol X egy az I képletű savval azonos erősségű vagy annál gyengébb sav anionja, és a kapott III képletű hidratált sót szükség esetén egy a nátriumsót gyakorlatilag nem oldó szerves oldószer jelenlétében kristályosítjuk, vagy b) az I képletű sav hidrátját, etanolos szolvátját, vagy hangyasavas szolvátját vagy hidrátjának és etanolos vagy hangyasavas szolvátjának keverékét egy szervetlen sav nátriumsójával reagáltatjuk metanolban, a III képletű kristályos nátriumsót metanolos szolvát alakjában elkülönítjük, majd a szolvátot kívánt esetben metanol-mentes III képletű termékké alakítjuk, és a III képletű vegyületet vagy annak metanolos szolvátját hidratáljuk. Az I képletű sav, valamint e sav hangyasavas szolvátjának, illetve a hangyasavas szolvát és a hidrát keverékének előállítása a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban van ismertetve. A vegyület etanolos szolvátját oly módon állíthatjuk elő, hogy a sav formiátját etanollal kezeljük. Az I képletű sav hidrátját vagy a hidrát és az etanolos szolvát keverékét úgy készíthetjük el, hogy az I képletű savat vagy annak etanolos szolvátját nagy nedvességtartalmú levegővel érintkeztetjük. II általános képletű nátriumsóként ásványi vagy szerves savak nátriumsóit használhatjuk. Az ásványi savakkal képzett sók közül példaként megemlítjük a nátriumhidrogénkarbonátot, a nátriumkarbonátot és a trinátrium-foszfátot. A szerves savakkal képzett sók közül példaként megemlítjük az 1—18 szénatomos, előnyösen 2—10 szénatomos telített vagy telítetlen egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavakkal képzett sókat. A sóképző sav alifás csoportjai egy vagy több oxigén vagy kén heteroatommal lehetnek megszakítva, de használhatunk olyan savakból képzett sókat is, amely savak alifás csoportjai aril-csoportokkal, például fenil-, tienil- vagy furil-csoporttal, vagy egy vagy több hidroxil-csoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brómatommal, előnyösen klóratommal vagy egy vagy több karboxil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoporttal, előnyösen metoxikarbonil-, etoxikarbonil- vagy propiloxikarbonil-csoporttal vagy egy vagy több ariloxi-csoporttal, előnyösen fenoxi-csoporttal vannak szubsztituálva. Használhatunk továbbá a sóképzéshez olyan aromás szerves savakat, amelyek kielégítően oldódnak, így például helyettesített benzoesavakat, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzoesavat. E szerves savakra példaként megemlítjük a hangyasavat, ecetsavat, akrilsavat, vajsavat, adipinsavat, izovajsavat, n-kapronsavat, izokapronsavat, klórpropionsavat, krotonsavat, fenilecetsavat, 2-tienil-ecetsavat, 3-tienil-ecetsavat, 4- -etilfenil-ecetsavat, és a glutársavat, az adipinsav monoetilészterét, a hexánsavat, heptánsavat, dekánsavat, oleinsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, 3-hidroxi-propionsavat, 3- -metoxi-propionsavat, 3-metiltio-vaj-savat, 4-klór-vajsavat, 4-fenil-vajsavat, 3-fenoxi-vajsavat, 4-etil-vajsavat és az 1- propil-benzoesavat. Előnyösen azonban nátriumacetátot, nátrium-2-etilhexanoátot, vagy nátrium-dietilacetátot, legelőnyösebben nátriumacetátot használunk. A fent említett szerves savakkal képzett nátriumsókat használhatjuk előre elkészítve, vagy elkészíthetjük őket magában a reakcióelegyben, amennyiben az oldhatósági viszonyok ezt lehetővé teszik. A III képletű sókat különféle módon állíthatjuk elő. Az a) eljárásváltozat szerint a II általános képletű sókból vizes oldatot készítünk, és az I képletű savat hozzáadjuk a vizes oldathoz. A reakció termékét egy olyan szerves oldószer jelenlétében kristályosítjuk, amelyben a cefalosporin-só gyakorlatilag oldhatatlan. Ha a só képződése befejeződött, akkor azt olyan lassan keverjük össze a kicsapó oldószerrel, hogy elkerüljük a nátriumsó amorf alakban való kiválását. Ehhez a művelethez megfelelő oldószernek találtuk a vízzel elegyedő alkoholokat és ketonokat, például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt és az acetont. Az előbb említett eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a II általános képletű nátriumsót szerves oldószer és víz keverékéhez adjuk, majd hozzáadjuk az I képletű savat, és ennek feloldódása után kikristályosítjuk a nátriumsót. Ez utóbbi műveletet előnyösen úgy végezzük, hogy a nátriumsót gyakorlatilag alig oldó szerves oldószer fennmaradó részét olyan lassú ütemben elegyítjük az oldattal, hogy elkerüljük a nátriumsó amorf alakban való kiválását. A víz és a szerves oldószer aránya bizonyos mértékig változtatható, egy rész vízhez általában 5—9 rész szerves oldószert előnyös használni a kristályos termék nagy hozammal való előállításához. A II általános képletű nátriumsót legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk. Adott esetben előnyös lehet a II általános képletű nátriumsót fölöslegben, éspedig mintegy 10—200%-os, előnyösen mintegy 20%-os fölöslegben venni. A nátriumsót igen széles hőmérséklet-tartományban állíthatjuk elő. Ügyelni kell azonban arra, hogy elkerüljük a kívánt termék bármilyen károsodását, így például idő előtti kristályosodását. Ezért a nátriumsó képzését ajánlatos 0 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezni, a kristályosítást pedig 0 °C fölötti hőmérsékleten, nevezetesen mintegy 10 °C és 25'C közötti hőmérsékleten kezdeni. A nátriumsót előállíthatjuk azonban hasonló hozammal a környezet hőmérsékletén is. AIII képletű nátriumsó találmány szerinti eljárással előállított kristályai a stabil D alakot képezik. Ha a nátriumsó képzéséhez oldószerként vizes metanolt használunk, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy előbb a nátriumsót, előnyösen a nátriumacetátot oldjuk a 0 °C körüli hőmérsékleten tartott vizes metanolban, majd hozzáadjuk az I képletű savat, annak hidrátját, etanolos szolvátját, hangyasavas szolvátját vagy hidrátjának és etanolos vagy hangyasavas szolvátjának keverékét. A savat igen lassan adjuk az oldathoz, azután az oldatot 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Kívánt esetben steril szűrésnek is alávethetjük az oldatot. A D kristályformájú termék kristályosítását előnyösen úgy végezzük, hogy a kapott oldatot egy olyan oldószerbe öntjük, amelyben a só gyakorlatilag oldhatatlan. Ilyen oldószerként egy vízzel elegyedő és 0,5—10% vizet tartalmazó szerves oldószert, így például n-propanolt, izopropanolt, terc-butanolt, acetont vagy előnyösen etanolt használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
