181495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
181495 8 megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti új eljárás előnye a 78 147 100 sz. japán közrebocsátási iratban lévő eljáráshoz képest, hogy a találmány szerinti első, malonsav-diészteres addíciós lépés magasabb kitermelésű, mint a régebbi akrilsavészteres addíció, továbbá a második, katalitikus hidrogénezéssel végzett redukciós lépés sztereoszelektív, csupán a dsz-vegyületek képződnek, míg a régebbi redukciós eljárásnál transz-vegyületek is keletkeztek, végül az utolsó nitrozálási lépés, a vegyületek igen aktív volta miatt vizes közegben igen enyhe reakciókörülmények között már alkálifémnitritekkel is gyorsan lezajlik. Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 7 1. példa ( ± )-1 tt-Etil-1 ß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,I2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin, valamint ezek hidrogénkloridjai és perklorátjai. 10,00 g (28,4 mmól) 1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H- indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 60 ml diklórmetánnal és 3,6 ml trietilaminnal (2,60 g, 25,7 mmól) készített szuszpenziójához keverés közben 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmól) metilénmalonsav-dietilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 30 ml éterrel, majd háromszor 30 ml petroléterrel eldörzsölve mossuk, így 18 g olajos állapotú l-etil-I-(2',2'-dietoxikarboniletil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5- ium-perklorát és I -etil-1 -(2',2'.4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5- ium-perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe. IR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615 1520 cm 1 (C=N). A 18 g olajos keveréket 200 ml etanol és 50 ml dikiórmetán elegyében oldjuk és 8 g előhidrogénezett, 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegy bői szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 30 ml diklórmetánnal mossuk. Az öszszegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 50 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 9,0 g (±)-la-etil-lß-(2',2',4’,4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kínolizinperklorátot állítunk elő. Kitermelés: 45,3% (l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indo!o[2,3-a]kinolizin-5-i um-perklorátra számítva). Olvadáspont: 216—218 °C (etanolból). Analízis eredmények a C33H46N208.HC104 összegképlet (mólsúly: 699,18) alapján:56,68 C%, 6,63 H%, 4,01 N%;57,00 C%, 6,55 H%, 4,10 N%. Az ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridjának olvadáspontja: 211—212 °C (etanolból). MS (m/e, %): 426 (M*—172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10). Az ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2’,2',4',4'-tetraetoxikarboniI-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy akár a perklorátját, akár a hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. ‘H—NMR (CDClj, 8): 7,86 (1H, indol NH), 4,30—3,85 (8H, m, O—CH2), 1,45—1,0 (15H, m, CH2—CH3). A ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin perklorát etanolos anyalúgjából az etilalkoholt ledesztilláljuk, a párlási maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 20 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 10 ml éter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 4,0 g (±)-la-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 30,4% (l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kínolizin-5-ium-perklorátra számolva). Olvadáspont: 202—204 °C (éter). IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm 1 (CO). MS (m/e, %): 426(MM5), 425( 12),411 ( 1 ), 397( 1 ), 381 (8). 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184(7), 170(10). 169(12), 156 (5), 145(0,6), 144(5), 143 (3), 127 (1), 124 (3). A ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2'-dietoxikarboni!-etil)-l,2,3,4,6,7,12ba-oktahídro-indolo[2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk. >H—NMR (CDC13, 5): 7,82 (1H, indol NH), 7,2—6,85 (4H, m, aromás), 3,90 (4H, q J = 7,3 cps, O—CH2), 1,2—0,8 (9H, m, —CH3). A fenti módon előállított (±)-la-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizán bázist preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá (KG—60 PF254 + 34$, benzol : metanol 14:3, eluálás acetonnal), az eluátum bepárlása és a párlási maradék etanolos kristályosítása után egy nagyobb Rf értékű anyag izolálható, az ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin. Kitermelés: 0,25 g (2% az 1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro- 12H-indoio[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátra számolva). Olvadáspont: 127—128 °C (etanolból). ÍR (KBr): 3280 (indol NH), 1730, 1705 cm -1 (CO). MS (m/e, %: 426 (M\ 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6) 267 (100). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
