181495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
9 181495 2. példa ( ± )-la-Etil-l ß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és (i)-la-etil-lß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-l ,2,3,4,6,7, ^2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, valamint ezek hidrofémkloridjai és perklorátjai 5,00 g (14,2 mmól) 1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 30 ml diklórmetánnal és 0,080 g (0,715 mmól) kálium-terei-' er-butiláttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmól) metilénmalonsav-dietilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 5 ml petroléterrel eldörzsölve mossuk. így 9 g olajos állapotú l-etil-l-(2',2',-dietoxikarbonil-etil)-1.2.3.4.6.7- hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-iumperklorát és l-etil-l-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-1.2.3.4.6.7- hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-iumperklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe. IR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 cm -1 (C=N). A 9 g olajos keveréket 10 ml etanol és 25 ml diklórmetán elegyében oldjuk és 6 g előhidrogénezett, J0%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 10 ml diklórmetánnal. rpçssuk. Az összegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 30 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 8,0 g (±)-la-etil-lß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin perklorát és (±)-l a-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin perklorát keverékét állítunk elő. Olvadáspont: 181—185 °C. A sókeveréket magában a katalizátor kiszűrése után kapott etilalkohol-diklórmetán eleggyel képezett oldatban, elkülönítés és szétválasztás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. A perklorát-sókeverék összetételének megállapítására az anyagkeverék 0,8 g-ját 6 ml diklórmetánban oldjuk, majd 4 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiával (alumíniumoxid Typ-T, futtatószer: diklórmetánbenzol 3: 1 arányú elegye, eluálás: diklörmetán-metanol 20 : 1 arányú elegyével) szétválasztjuk. A nagyobb Rf értékű anyagot 1,2 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 1,2 ml éter hozzáadássával az oldatból kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjukígy 0,46 g (±)-la-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 70,5%. Olvadáspont: 202—204 °C (etilalkohol, éter). A kisebb Rf értékű anyagból 70%-os vizes perklórsavoldattal perklorát sót készítünk, melyet etilalkoholból kristályosítunk. így 0,26 g (±)-la-etil-lß-(2'.2',4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12b, 12a-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin perklorátot állítunk elő. Kitermelés: 26%. Olvadáspont: 216—218 °C (etilalkohol). 10 3. példa ( ± )-1 a-Etil-1 ß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és hidrogénkloridja. 600 mg (1 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,-6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 8 ml etanolban oldunk és az oldathoz l20 mg káliumhidroxid 1 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakció vékonyrétegkromatográfiásan [Rf: ( ±)-l a-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin > ( ± )-la-etil-l ß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,6,7,12,12b«-oktahidro-indolo[2,3-n, ajkinolizin, alumíniumoxid (Typ-T), futtatószer: diklórmetán : benzol 3 : 1 arányú elegye] ellenőrizve szobahőmérsékleten 20 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ecetsawal pH: 6 értékre semlegesítjük, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 3 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd a bázikys oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziurnszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletböl az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékból kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, a keletkezett hidrogénklorid sót éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,25 g (±)-la-etil-lß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot állítunk elő. ' Kitermelés: 53%. Olvadáspont: 201—204 °C (éter)., IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm 1 (CO). 4. példa ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 0,46 g (1,08 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2' ,2'-dietoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,067 g káliumhidroxid (1,2 mmól) 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet vízfürdőn másfél.práji át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékként kapott olajat 3 ml vízben oldjuk és kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk, így 0,32 g (±)-l a-etil-lß-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-l,2,3,4,6,7,12,l2ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő. Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 113—115 °C (víz). Rf: ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,-12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin > ( ± )-1 a-etil-1 ß-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)-1 ;2,3,4,6,7,12,12ba-okta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
