181483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-apovinkaminsav-etilészter tisztítására
5 181483 6 tartalmazó oldatból. A (+ )-apovinkaminsav-etilészter-sók a fent ismertetett, találmány szerinti körülmények között igen kedvezőjói szűrhető kristályszerkezettel, nagy tisztaságban különíthetők el. Ezekből a sókból a ( + )-apovinkaminsavetilészter önmagában ismert módon, valamilyen szervetlen bázissal, mint amilyen a tömény vizes ammóniumhidroxidoldat vagy az alkálifémhidroxidok vizes oldatai, valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyenek az 1—6 szénatomos alifás alkoholok, például az etanol, halogénezett 1—6 szénatomos alifás szénhidrogének, például a kloroform, az 1—6 szénatomos alifás karbonsavak 1—6 szénatomos dialkilamidjai, például a dimetilformamid, szabadítható fel. A találmány szerinti tisztítás, sóképzés és bázisfelszabadítás együttes kitermelése a kiindulási anyag minőségétől függően 88—95% körül alakul, a legjobb kitermelés: 93—95%. A találmány szerinti tisztítási eljárással tehát magas kitermeléssel nagy tisztaságú, rendkívül jó minőségű ( + )-apovinkaminsav-etilészterhez jutunk. A tisztított terméket vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva (Kieselgel lemezen, kloroform : etanol : benzol = 80 : 20 : 40 futtatóelegyben, előhívás jódgőzben) 100 meg felvitel esetén is csak nyomfoltot vagy szellemfoltot lehet kimutatni szennyezésként. Ezek együttes mennyisége a 0,1%-ot nem haladja meg. Vizsgálataink szerint ezt a nagymértékű minőségjavulást az okozza, hogy a várható szennyezések a vinkaminsav-etilészter, apovinkamin, vinkamin, apovinkaminsav, a színező komponensek stb. megfelelő sói lényegesen jobban oldódnak áz adott rendszerben, így ezek az anyalúgban oldatban maradnak, míg a ( + )-apovinkaminsav-etilészter megfelelő sói a találmány szerinti tisztítási eljárás körülményei között igen kedvező kristályszerkezettel, nagy tisztaságban válnak le. Azt tapasztaltuk, hogy az adott esetben végzett sóképzéshez nem alkalmasak az olyan sók, mint amilyen a nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát stb., amelyek vizes oldata lúgos kémhatású, mivel a lúgos közegben a ( + )-apovinkaminsav-etilészter bázis válik ki, amely nehezen kezelhető, kedvezőtlen kristályszerkezetű anyag. A találmány szerinti tisztítási eljárásnál a példákban esetenként megadott pH értékek pontos beállítása igen lényeges, mert savasabb pH tartományban a sóképzés kitermelése erősen csökken, a megadottnál lúgosabb pH tartományban pedig a (-t-)-apovinkaminsav-etilészter egy része nem oldódik, emiatt a kivált és elkülönített só a kiindulási nyers (+)-apovinkaminsav-etilészterrel lehet szennyezett. A példáknál a tisztított ( + )-apovinkaminsav-etilészter színe minden esetben csaknem fehér. A termék színének jellemzésére az 5%-os kloroformos oldat színét hasonlítottuk össze a Ph. Hg. VI. (a VI. Magyar Gyógyszerkönyv) színmértékével. Azt tapasztaltuk, hogy ha a kiinduló anyag színező anyagokkal kevésbé szennyezett, például a nyers ( + )-apovinkaminsav-etilészter 5%-os kloroformos oldata S4 színű (Ph. Hg. VI. színmérték szerint), akkor elegendő a 3,5—4,5 pH- jú oldat szenes derítése. Ha viszont a kiindulási, nyers anyag szennyezettebb, például S6 színű, a gyógyszerkönyvi minőségi követelmények eléréséhez a derített oldatot fölösleges mennyiségű szervetlen savval vagy savasan hidrolizáló szervetlen sóval is kezelni kell még. A gyógyszerkönyvi tisztaságnak megfelelő kloroformos oldat színe: S0, Sl5 S2, Z0, Zj, Z2. Azt tapasztaltuk, hogy általában a leghatékonyabb a találmány szerinti tisztítási eljárás akkor, ha a derített oldatot fölös mennyiségű ammonium- vagy valamilyen alkálifémdihidrogénfoszfáttal kezeljük. Ilyenkor a tisztított termék kloroformos oldatának színe S0 vagy Z0. A példákban a perklórsavas titrálással mért anyagtartalom a rokonszerkezetű egyéb alkaloidoktól eltérő szennyeződések mennyiségére utal. A találmány szerinti tisztítási eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 10.0 g (-f-)-apovinkaminsav-etilésztert [olvadáspont: 145—146 °C, anyagtartalom: 98,3% (perklórsavas titrálással), szín: S6 (Ph. Hg. VI.), [a]TM: + 141,3° (c= 1, kloroformban)] 10 ml etanol és 130 ml víz elegyéhez 50 °C-on 3,5 ml tömény vizes kénsav-oldatot csepegtetünk, majd az oldatot 0 °C-on egy órán át hűtjük. A kivált ( + )-apovinkaminsav-etilészter-szulfátot szűrjük, 8 ml hűtött vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 12,0g. Olvadáspont: 111—121 °C. 9.0 g fenti módon előállított sót 108 ml etanolban oldunk, az oldatot 0,5 g szénnel derítjük. A derített oldat pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9-re állítjuk, 120 ml vizet adunk hozzá és egy órán át hütjük 0°C-on. \ kivált ( + )-apovinkaminsav-etilésztert szűrjük, 9 ml hűtött etanollal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 6,6 g. Olvadáspont: 145,5 °C. [a]o = 143,0° (c = 1, kloroformban). Anyagtartalom: 98,5% (perklórsavas titrálással). Szín: S2 (Ph. Hg. VI.). A sóképzés és a bázisfelszabadítás együttes termelése: 88,0%. (A továbbiakban össztermelés.) 2. példa 4,0 g (+)-apovinkaminsav-etilésztert [olvadáspont: 145—146 °C, anyagtartalom: 98,3% (perklórsavas titrálással), szín: S6 (Ph. Hg. VI.), [a]“: + 141,3° (c=l, kloroformban)] 40 ml 15%-os vizes ecetsavban oldunk. Az oldatot 0,2 g szénnel derítjük. A derített oldat kémhatását 60%-os vizes perklórsav-oldattal pH: 3-ra állítjuk. Egy órás hűtés után a kivált ( + )-apovinkaminsav-etilészter-perklorátot szűrjük, 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 5,2 g. Olvadáspont: 244—249 °C. 3,5 g fenti módon előállított sót 10,5 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0,2 g szénnel derítjük, majd a derített oldat kémhatását tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9-re állítjuk és a bázikus kémhatású oldathoz 10 ml vizet adunk. Az elegyet egy órán át 0 °C-on hütjük, a kivált ( + )-apovinkaminsav-etilésztert szűrjük, 8 ml vízzel, majd ugyanannyi etanollal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 2,45 g. Olvadáspont: 145,5 °C. [<x]d = + 143,8° (c= 1, kloroformban). Anyagtartalom: 98,7% (perklórsavas titrálással). Szín: S2 (Ph. Hg. VI.). Össztermelés: 90,9%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
