181483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-apovinkaminsav-etilészter tisztítására
MAGYAR SZABADALMI 181483 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 101 Bejelentés napja: 1979. IX. 27. (Rí—730) Nemzetközi osztályozás: NSZOj C 07 D 461/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XI. 29. Megjelent: 1985. VIII. 31. J Feltalálók: Dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 19%, dr. Szabó Lajos oki. vegyész 17%, dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök 15%, dr. Kreidl János oki. vegyészmérnök 15%, dr. Bölcskei Hedvig oki. vegyészmérnök 8%. dr. Nemes András oki. vegyész 6%, dr. Felméri József oki. vegyészmérnök 8%, dr. Benkő Béla oki. vegyészmérnök 5%, dr. Deutschné Juhász Ida oki. vegyész 3%, dr. Czibula László oki. vegyészmérnök 2%, Visky György oki. vegyészmérnök 2%, Budapest. Szabadalmas: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt, Budapest Eljárás ( + )-apovinkaminsav-etilészter tisztítására 1 A találmány tárgya eljárás ( + )-apovinkaminsav-etilészter tisztítására, oly módon, hogy a nyers (-f)-apovinkaminsav-etilésztert víz és valamilyen protikus poláris szerves oldószer elegyében valamilyen ekvivalens mennyiségű szervetlen savval reagáltatjuk, a kapott 3,5—4,5 pH-jú oldatot aktív szénnel derítjük, és kívánt esetben a derített oldathoz 1—1,5 mólekvivalens mennyiségben valamilyen szervetlen savat vagy savasan hidrolizáló szervetlen sót adunk és a kivált (+)-apovinkaminsav-etilészter sót elkülönítjük, majd az aktív szenes derítés után kapott 4—5 pH-jú oldatból vagy a szervetlen savval vagy a savasan hidrolizáló szervetlen sóval való kezelés után az elkülönített sóból a (-t-)-apovinkaminsav-etilésztert önmagában ismert módon felszabadítjuk. Ismeretes, hogy az apovinkaminsav-észterek farmakológiái szempontból igen értékes vegyületek, melyek agyi értágító hatással rendelkeznek (163 434 sz. magyar szabadalmi leírás, Knoll J., Fekete Gy.: Symposium on pharmacology of Vinca Alkaloids, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1976). Legjelentősebb képviselőjük a ( + )-apovinkaminsav-etilészter, mely CavintonR védjegyezett néven került forgalomba a humán gyógyászatban. Ahhoz azonban, hogy a terméket humán gyógyszerként hasznosítani lehessen, a hatóanyagot igen jó minőségben kell előállítani. A minőségi követelményeket szigorú gyógyszerkönyvi előírások szabályozzák. A különböző ismert módszerek szerint előállított ( + )-apovinkaminsav-etilészter nem tesz eleget a fenti szigorú minőségi követelményeknek, 6—15 különböző szennyező komponenst is tartalmazhat 4—12% mennyiségben. Ezért a 2 nyers (+)-apovinkaminsav-etilészter még további tisztításra szorul. A (-l-)-apovinkaminsav-etilészter előállítására eddig több eljárás vált ismertté. 5 A 163 434 sz. magyar szabadalmi leírás négy eljárásváltozatot ismertet: a) az apovinkaminsav észteresítése valamilyen etilhalogeniddel egy alkálifémhidroxid jelenlétében; 10 b) az apovinkaminsavnak egy katalizátor vagy a vinkaminsavnak tömény vizes kénsav-oldat és/vagy etánszulfonsav jelenlétében történő reagáltatása etanollal; c) az apovinkamin reagáltatása nátriumetiláttal; d) az apovinkaminsav vagy az apovinkamin reagáltatása 15 etilacetáttal. A 865 360 sz. belgiumi szabadalmi leírás szerim a triptaminbutirátból kilenc lépéses totálszintézissel állítanak elő apovinkaminsav-etilésztert, melynek utolsó lépése a vinkaminsav-etilészterből hevítés közben végzett vízelvonás. 20 Az említett eljárások egy részénél a hosszú ideig tartó magas hőmérsékletű kezelés az anyag egy részének károsodásához, bomlásához vezet, szennyező melléktermékek keletkeznek, melyet a reakcióelegy sötétedése, kátrányosodása jelez, a kapott apovinkaminsav-etilészter is színes. 25 A kátrányos szennyeződéseken túlmenően az apovinkaminsav-etilésztert egyéb, rokonszerkezetű alkaloidok, így vinkaminsav-etilészter, apovinkamin, vinkamon, apovinkaminsav is szennyezheti. Ezek a szennyeződések a következő okokból keletkezhetnek: a dehidratálási lépés nem megy 30 végbe teljesen, az anyag oxidativ behatásnak van kitéve, az 181483
