181480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izopropamid hatóanyagú hörgőgörcs gátló hatású inhalációs készítmény előállítására
5 18148C 6 megadott hőmérsékleteken tároltuk 48 óra hosszáig, naponta kétszer összerázva. A telített oldatokat szűrtük, a szűrlet aliquot mennyiségét felhígítottuk és spektrofotometrikusan meghatároztuk az oldat Izopropamid tartalmát súly%-ban. I. táblázat Izopropamid súly%-a a szűrletben Hőmérséklet o°c 10X 17“C 21 X 30 X Oldószer desztillált víz 0,95 L47 1,65 1,95 2,35 Azofén-etanolvíz = 2 : 12:84 2,25 2,50 3,15 3,50 4,75 A táblázatból látható, hogy a háromkomponensű oldat, mint oldószer a hatóanyag oldékonyságát nem várt módon, átlagosan kétszeresére emelte. (21 °C-on például 1,8-szoros az oldékonyságnövekedés a desztillált víz és a terner oldószerelegy között.) Ezenkívül az így készült oldatnak megnőtt a termostabilitása: 0 °C és 30 °C között 2,5-ről 2,1-re csökkent az oldékonyság hőmérséklet függése. A szokásos raktározási hőmérsékleten (—10 °C-tól + 35 °C-ig) sem kristályosodás, sem kémiai bomlás nem tapasztalható. Az oldat kémiai stabilitását oly módon ellenőriztük, hogy ampullába forrasztva 1 hónapon keresztül maximálisan 60 °C-on tartottuk, majd a hatóanyagtartalmát spektrofotometriásán és vékonyrétegkromatográfiásan ellenőriztük. A kontrolihoz viszonyítva változást nem tapasztaltunk. Ismeretes, hogy a vizes oldat alakú gyógyászati készítményeket (például az injekciós oldatokat) a nagyobb stabilitás és a könnyebb szállíthatóság céljából sokszor nem vizes oldat, hanem „feloldásra szánt szilárd anyag” formájában hozzák forgalomba. Az átalakítás liofilizálással, mikronizálással történik. (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó és Dr. Imre László: Szárítási kézikönyv, 1974. Műszaki Könyvkiadó). Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy az Izopropamidot a fent említett azofén-etanol-víz = (0,5—3) : (8— 15) : (91,5—82) súlyarányú elegyébcn oldjuk 20—35 °C-on, 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószerelegyben, majd a kapott oldatot kívánt esetben önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk. A mikronizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a késztermék szemcsemérete 2—6 p legyen. így ugyanis jobb terápiás hatás érhető el. A kapott poralaku anyagot kívánt esetben hígítóanyaggal, (szárított laktózzal) és tapadásgátló lipoiddal (például izopropilmirisztát) keverjük össze és a kapott terméket porinhalátorban vagy ködinhalátorokban alkalmazható formában készítjük ki. Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti módon előállított mikronizátumot aerosol formában készítjük ki. Az aerosolos termékbe tehetünk illóolajat is a mukolitikus hatás fokozása végett. A találmányunk szerint előállított Izopropamid inhalációs készítmény klinikai kipróbálásra került, krónikus bronchitisben szenvedő betegek kezelésére. Asztmás roham kezelésére nem volt alkalmas. A krónikus bronchitis betegségben tünetmentes szakok és a betegség fellángolási szakaszai váltogatják egymást. Igen fontos a betegség fellángolási szakaszaiban jelentkező hörgőgörcs megelőzése, mely főként időben történő hörgőtágitó terápiával érhető el. \z Dopropamid hatóanyagú inhalálószer kipróbálásaicor M férfibeteget kezeltek aerosolos formában alkalmazva az inhaláló készítményt. A porlasztás intézeti körülmények között, motoros Drager-porlasztóval történt. A betegek közül 25 fő krónikus bronchitisben, a többi 5 fő ezen felül még astma bronchialeban is szenvedett. A kísérletek folyamán két döntő paraméter, a vitálkapacitás (VC) és az erőltetett kilégzési térfogat (FEV,) változását vizsgálták Eutest spirométerrel, összehasonlítva az inhalálás előtti és utáni értékeket. Az eredmények azt mutatták, hogy az esetek több, mint 3A részében javulást mutattak a légzésfunkciós értékek, 13 esetben a FEV! egymagában, 10 esetben a vitálkapacitás és a FEVi egyaránt növekedett, 7 esetben objektív változás nem volt észlelhető, de szubjektíve ezek a betegek is javulásról számoltak be: a légzés javulása, a köpetürítés megkönynyebbedése következett be náluk. Az utóbbi 7 beteg közül 4 fő asthma bronchiale-ban szenvedett. Tehát a krónikus bronchitisben szenvedő betegek Izopropamid aerosollal való kezelésre mind objektíve, mind szubjektíve jelentős javulást mutattak. A találmányunk szerinti eljárással készített inhaláló készítmény egyaránt alkalmazható a jelenlegi terápiákban használatos különböző típusú porlasztókhoz, úgymint folyadéknyomásos-, pneumatikus-, mechanikus- és hanghullámos porlasztóhoz. Találmányunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa Terem és/vagy kézi inhalátorokban alkalmazható oldat összetétele: Izopropamid 2,0 g Azofen 2,0 g 96 térfogat%-os alkohol 12,026 g Desztillált víz ad 100,0 (83,974) g Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése: 60,0 kg desztillált vizet és 12,026 kg 96 térfogat%-os alkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot szükség esetén szálmentesre szűrjük, majd szálmentes üvegbe vagy műanyagzacskóba, palackba töltjük, és az oldatot desztillált vízzel 100,0 kg-ra kiegészítjük. 2. példa Terem és/vagy kézi inhalátorba alkalmazható, illóolajat tartalmazó oldat összetétele: Fenyőtű olaj 0,01 g Izopropamid 2,0 g Azofen 2,0 g 96%-os alkohol 12,026 g Desztillált víz ad 100,0 g (83,964) g Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése: 60,0 kg desztillált vizet és 11,526 kg 96°0-os etilalkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. 500,0 g 96 térfogat%-os etilalkoholban oldunk 10,0 g fenyőtű-olajat. A két oldatot összekeverjük, szükség esetén szálmentesre szűrjük, megfelelő tiszta edényzetbe, majd desztillált vízzel 100,0 kgra kiegészítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
