181479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(-)-2-(4-Hidroxifenil) -glicin előállítására
181479 6 A továbbiakban az 1. és 2. példában bemutatjuk a racém kiindulási anyagok előállítását, a 3—7. példában összehasonlítás céljából a korábbról ismert rezolválási eljárásokat, a 8. példában a találmányunk szerinti rezolválási eljárást, a 9—12. példában pedig a diasztereomer só tisztítását, a racém nitril visszanyerését és a D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-gIicin előállítását. 1. példa 10.4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-szulfit és 5,4 g (0,1 mól) ammónium-klorid 30 ml vízzel készült oldatához + 10°C-on 20 ml tömény ammónium-hidroxidot öntünk, majd 13,6 g (0,1 mól) ánizsaldehidet adunk hozzá, s 40 °C- on 2 órán át keverjük az elegyet. Ezután a 20 °C-ra hűtött oldathoz 7,1 g (0,11 mól) kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjék +25 °C fölé. 2 órai keverés után a szilárd fehér terméket szűrjük, vákuumban szárítjuk, vagy nedvesen dolgozzuk tovább. Termelés: 14,6 g 90% (±)-2-(4-metoxifenil)-gIicin-nitril. Op.: 58 °C. 2. példa 5.4 g (0,1 mól) ammónium-klorid 20 ml víz és 40 ml tömény ammónium-hidroxid elegyéhez 13,6 g (0,1 mól) ánizsaldehidet és 50 ml vízzel nem elegyedő szerves oldószert (toluolt vagy 1,2-diklór-etánt) adunk. 35—40 °C hőmérsékleten 7,1 g (0,11 mól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a két fázist szátválasztjuk, a szerves fázist háromszor 20 ml szerves oldószerrel (1. fent) extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor 15 ml telített technikai nátrium-klorid-, vagy előnyösen egyszer 5 ml 15%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. A racém nitrilt tartalmazó szerves fázis közvetlenül, vagy vízmentesítés után (magnézium-szulfáttal) használható fel az aszimmetrikus transzformációhoz. Termelés: 1,2-diklóretán esetén 90,0%, toluol esetén 87,0%. 3. példa 0,1 mól 1. példa szerint készült szilárd (+)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt kis részletekben (0,1 mól) d-borkősav 15 ml vízzel készült 40 °C-os oldatához adjuk keverés közben Vi óra alatt. Ezután ezen a hőmérsékleten keverjük az anyagot még 3 órán át. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet + 5 °C-ra hűtjük, és a terméket szűrjük, kétszer lO.ml acetonnal mossuk. Az acetonmentes anyalúgot többször felhasználva a következő eredményeket kaptuk: Termelés: 44,3%. [a]jj5: + 44° (c = 3, víz) 4. példa 0,1 mól 1. példa szerint készült szilárd (±)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril 70 ml acetonnal készült oldatához 15 g d-borkősav 15 ml vízzel készült oldatát öntjük 40 °C-on, s két óráig ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, majd kétszer 5 ml acetonnal mossuk a terméket. 16,0g (50%) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk. [a]jj:+44° (c = 2,6; víz) 5 5. példa 0,1 mól 1. példa szerint készített szilárd (nedves) ( ± )-2-(4- metoxifenil)-glicin-nitrilt 20 ml etanolban 50°C-on feloldunk és 15 g (0,1 mól) d-borkősav 40 ml etanollal készült 50 °C-os oldatához öntjük. Azonnali anyagkiválás észlelhető. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük a terméket. 13,0 g (41,5%) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk. [a]j% + 33° (c=2,7; víz) 6. példa 0,1 mól (±)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril 2. példa szerint készült, kloroformos oldatát vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után 15 g d-borkősav 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához adjuk 50 °C-on 1 óra alatt keverés közben. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A terméket szűrjük, kevés kloroformmal mossuk. 24.1 g (78%) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk. [a]j(= +38° (c = 2,8, víz) Optikai tisztaság: 84,5%. 7. példa 0,1 mól (±)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitriI 2. példa szerint készü t 1,2-diklóretános oldatát szárítás után 15 g d-borkősav 15 ml dimetilformamiddal készített 60°C-os oldatához adjuk 30 perc alatt. Ezután még 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. 0 °C-ra való hűtés után szűrjük és kétszer 15 ml 1,2-diklóretánn.il mossuk a terméket. 23.2 g (74%) D-( —)-2-(4-metoxifeniI)-glicin-nitril-hernitartarátot kapunk. [a]u = +43,5° (c = 2,9; víz) 8. példa 16.2 g (0,1 mól) ( ± )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril toluolos vagy 1,2-diklóretános oldatát tömény ammónium-hidroxiddal rázzuk össze, majd a szerves fázist szárítás nélkül 15 g d-borkősav nagy dielektromos állandójú oldószerrel készült 40 °C és 50 °C közötti hőmérsékletű oldatába csepegtetjük 1 óra alatt. Még 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük az anyagot, majd lehűtjük és 0°C-on további 2—3 órán át keverjük. A terméket szűrjük, I : 1 arányú 1,2-diklóretán-aceton eleggyel mossuk. A következő táblázat szerinti eredményeket kapjuk. Vízzel nem elegyedő oldószer — nagy dielektromos állandójú oldószer — tömény ammóniurn-hidroxid oldat [ml] D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilhemitartarát Termelés [°«1 Tisztasági jellemzők [<€• íc = 2, víz) n Optikai tisztaság p/,j toluol-dimetilformamidtöményammóniumhídroxid 100 — 20— 1,0 85 + 44 98 1,2-di klóretán-dimetilformamii-tömény ammónium-hidroxid 1)0 —20—1,0 90 + 44 98 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
