181458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parazita ellenes C-076 vk 13-halogén- és 13-dezoxi-származékainak előállítására
9 181458 10 követ. Valamely (I) általános képletű vegyületet bensőségesen diszpergálunk az említett hordozóanyagok valamelyikében önmagában ismert módon, például őrléssel, keveréssel, aprítással vagy buktatással. Takarmány-premixként különlegesen alkalmasnak bizonyulnak a mintegy 0,005—2,0 súly% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állattal közvetlenül feletetett takarmányadalékok mintegy 0,0002— 0,3 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékot olyan mennyiségben adjuk az állati takarmányhoz, hogy abban a hatóanyag koncentrációja a parazita okozta fertőzés kezeléséhez megfelelő legyen. Bár a hatóanyagnak ez a koncentrációja a korábban már felsorolt tényezőkre tekintettel széles határok között változhat, a hatóanyagot rendszerint 0,00001 súly% és 0,002 súly% (a takarmányra vonatkoztatva) közötti mennyiségben hasznosítjuk ilyen alkalmazási mód esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel készült gyógyászati készítmények hatóanyagként tartalmazhatnak egyetlenegy (I) általános képletű vegyületet, kettő vagy több (I) általános képletű vegyületet, valamint egy (I) általános képletű vegyület és a kiindulási C-076 vegyület keverékét. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként használt C-076 vegyületeknek a fermentléből való elkülönítése során megállapítható, hogy a különböző C-076 vegyületek nem egyenlő arányban képződnek. Közelebbről egy úgynevezett „a”-szériába tartozó vegyület mindig nagyobb arányban képződik, mint az úgynevezett „b”-szériába tartozó analóg vegyület. Az „a”-széria súlyaránya a megfelelő „b”-szériára vonatkoztatva mintegy 75:25—99:1. Az „a”- és a „b”-széria közötti különbség az összes C-076 vegyület esetében azonos, mégpedig az „a”-szériába tartozók a 25- helyzetben szek-butilcsoportot, míg a „b”-szériába tartozók ugyanitt izopropilcsoportot hordoznak. Ez a különbség azonban természetesen nem zavarja a találmány szerinti eljárás értelmében végrehajtott reagáltatásokat. Gyakran nincs is szükség a kétféle vegyület egymástól való elválasztására, hiszen egyrészt a „b” vegyület csak kis súly%-os menynyiségben van jelen, másrészt a szerkezetbeli különbségnek elhanyagolható a hatása a reagáltatások lefutására és a biológiai hatásokra. Az (I) általános képletű vegyületek — miként említettük —felhasználhatók olyan mezőgazdasági rovarkártevők irtására, amelyek haszonnövényeken azok növekedése vagy tárolása közben károkat okoznak. Ilyen esetekben is a vegyületeket ismert módon hordjuk ki a növekvő vagy tárolás alatt lévő haszonnövényekre, így például permet, por vagy emulzió formájában. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az alábbi példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket általában amorf csapadékokként és nem kristályos anyagként különíthetjük el. Ezért ezeket a vegyületeket analitikailag olyan módszerekkel azonosíthatjuk, illetve jellemezhetjük, mint például a tömegspektrometria vagy a mágnesesmag/rezonanciaspektroszkópia. Amorf voltukra tekintettel ezek a vegyületek nem jellemezhetők éles olvadáspontokkal, ugyanakkor kromatográfiás és analitikai vizsgálatok tanúsága szerint tiszták. 1. példa 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása a) 23-(O-terc-Butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükon előállítása 200 mg C-076-A2a-aglükon 2,4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékéhez 133 mg imidazolt adunk, majd az így kapott elegyet addig keverjük, míg mindegyik komponens oldódik. Az oldathoz ezután 146 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd vízzel ötször mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékot dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesitjük, vízzel még egyszer, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül pedig vákuumban bepároljuk. így 340 mg aranyszínű olajat kapunk. Ezt azután két szilikagél lemezen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 113,2mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. b) 23-(0-terc-Butil-dimetil-szilil)-13-klór-13-dezoxi-C- 076-A2a-aglükon előállítása 0,7 ml, 15 mg 4-dimetilamino-piridint és 0,021 ml (15,5 mg) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridhoz 20 mg 23-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-C-076-A2a-aglükont adunk, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük és ezután cseppenként hozzáadunk 0,1 ml, 20 mg 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot tartalmazó metilén-kloridot. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben 45 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jégdarabkákat adunk, majd keverjük. Miután a jég elolvadt, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, 35 mg mennyiségben aranyszínű réteget kapva. Ezt ezután egyetlen szilikagél lemezen preparatív réteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 5% tetrahidrofuránt és 5% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 10,1 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. c) 13-Klór- 13-dezoxí-C-076-A2a-aglükon előállítása 10 mg 23-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-13-dezoxi-13-klór-C-076-A2a-aglükon 1,0 ml, 1% p-toluol-szulfonsav-dihidrátot tartalmazó metanollal készült oldatát szobahőmérsék: létén 5 órán át keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Elválasztása után a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.-d) 13-Klór-13-dezoxi-C-076-A2a-aglükon előállítása 0,7 ml, 16 mg 4-dimetilamino-piridint és 16,8 mg (0,023 ml) diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-kloridban feloldunk 20 mg C-076-A2a-aglükont, majd a kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 21,5 mg 2-nitro-benzolszulfonil-klorid 0,1 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután a jeges fürdőben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, ezt követően pedig jeget adunk hozzá és addig keverjük, míg a jég elolvad. Ezt követően dietil-éterrel hígítást végzünk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogénáramban szárazra pároljuk, barna réteget kapva. Ezt azután szilikagélen preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként 3% tetrahidrofuránt és 1% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 4,7 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Tömegspektrumában a jel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
