181458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parazita ellenes C-076 vk 13-halogén- és 13-dezoxi-származékainak előállítására
5 181458 6 gyűrűn egy elektronszívó csoport jelenléte előnyős lehet, és különösen előnyös a 2-helyzetű nitrocsoport. A reagáltatást egy aprotikus közömbös oldószerben, például egy halogénezett alkánban, így például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre -25 °C és +10 °C közötti kezdeti hőmérsékletet biztosítva. A reaktánsok kombinálását lassan végezzük, legfeljebb 2 óra leforgása alatt, hogy a kezdeti exoterm reakciót megfelelően ellenőrizni tudjuk. A reakcióelegyet ezután 10 perc és 6 óra közötti időn át szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatást egy bázis, előnyösen egy szerves amin jelenlétében kell végrehajtani. Vizsgálataink szerint igen előnyös egy 4-dialkilamino-piridin és egy trialkil-amin kombinációjának bázisként való hasznosítása. A leginkább előnyös 4-dimetilamino-piridin és diizopropil-etil-amin elegyének hasznosítása. A 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket is önmagában ismert módon különítjük el a reakcióelegyből. A nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából fontos, hogy a C-076 vegyületek közül a B-sorozatba tartozók 5-helyzetű hidroxilcsoportját és — kisebb mértékű fontossággal — a 2-sorozatba tartozók 23-helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük. Az e célra alkalmazható védőcsoport ideális esetben egy olyan csoport, amely könnyen kialakítható, a 13-helyzetű helyettesítő kialakítása során változást nem szenved és végül könnyen eltávolítható anélkül, hogy a molekulában lévő más funkciós csoportok változást szenvednének. A C-076 típusú molekulákhoz hasznosítható védőcsoport egy triszubsztituált szililcsoport, előnyösen egy trialkilszililcsoport, különösen a terc-butil-dimetil-szililcsoport. A védőcsoport kialakítását úgy hajtjuk végre, hogy a megvédendő hidroxilvegyületet egy alkalmasan helyettesített szililhalogeniddel, előnyösen egy szilil-kloriddal reagáltatjuk egy aprotikus poláris oldószerben, például dimetil-formamidban. A reagáltatáshoz katalizátorként imidazolt hasznosíthatunk. A reakcióidő 0,5—24 óra 0—25 °C-on végzett reagáltatása esetén. Az 5-helyzetű hidroxilcsoport esetén a reakció 0,5—3 órán belül végbemegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A 23-helyzetű hidroxilcsoport szililezése jóval lassúbb, mint az 5-helyzetű hidroxilcsoporté, sőt rendszerint egyáltalán nincs is szükség megvédésére. Ha azonban mégis kívánatos a 23-helyzetű hidroxilcsoport megvédése, a reakcióidő 5—24 óra szobahőmérséklet és 75 °C közötti reakcióhőmérséklet biztosítása esetén. Ez a reakció szelektív a fenti körülmények között az 5- és a 23-helyzet vonatkozásában, és — ha egyáltalán megfigyelhető — rendkívül kis mértékű a szilileződés a 13-helyzetben. A szililcsoport eltávolítható a 13-halogén-helyettesítő kialakítása után, de az eltávolítást végezhetjük a 13-halogénhelyettesítő hidrogénatommal való helyettesítését követően is. A szililcsoportot vagy -csoportokat úgy távolítjuk el, hogy a szililvegyületet metanolban katalitikus mennyiségű sav, előnyösen egy szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1—12 órán át 0—50 °C-on keverjük. Az adott esetben az 5- és/vagy 23-helyzetben szililezett 13-dezoxi-13-haIogén-C-076 aglükon vegyületeket ezután redukáljuk a 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. Az e célra előnyösen hasznosítható redukálószer olyan vegyület, amely szelektíven eltávolítja a 13-helyzetű halogénatomot és ugyanakkor a molekula többi részét érintetlenül hagyja. Egy ilyen redukálószer valamelyik trialkil-ón-hidrid, előnyösen a tributil-ón-hidrid. Előnyös továbbá a reakcióelegyhez valamilyen szabad gyökös iniciátor hozzáadása, mert feltételezzük, hogy a reakció szabad gyökös mechanizmus szerint megy végbe. Az e célra alkalmazható V. "V szabad gyökös inicíátorok közé tartoznak például peroxidok, így például dibenzoil-peroxidok; tiolok levegő jelenlétében; azodialkilnitrilek, így például az azobisz-izobutironitril; ibolyántúli fény és a hő. A reakciókörülmények a konkrét esetben használt szabad gyökös iniciátor típusától függően változhatnak. Kémiai inicíátorok alkalmazása esetén a reagáltatást 60—120°C-on 1—6 órás reakcióidővel hajthatjuk végre, előnyösen 85 °C-on végezve a reagáltatást. Ha az iniciáló ágens hő, akkor magasabb hőmérsékleteket, mégpedig 100—200 °C-ot alkalmazunk 1—6 órán át. Ha ibolyántúli fényt hasznosítunk, akkor alacsonyabb hőmérsékletek előnyösek. így ibolyántúli fény jelenlétében a reagáltatást - 25 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten 1—6 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A trialkil-ón-hidriddel végzett redukálást rendszerint oldószer nélkül, nitrogénpárna alatt vagy más közömbös gáz atmoszférájában hajtjuk végre. Az ónhidridet fölöslegben hasznosítjuk, így az oldószer szerepét is betölti. Kívánt esetben azonban oldószerként egy közömbös oldószert, például toluolt, benzolt vagy xilolt is hasznosíthatunk. Kézenfekvő okokra tekintettel halogénezett oldószerek nem alkalmazhatók a reagáltatáshoz. A kapott terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különítjük el. A 22,23-hidrogénezéstől és a szililezési reakciótól eltekintve az előzőekben ismertetett reakciók végrehajtásával kapcsolatosan nincs semmiféle kötött sorrend. Az említett kivételtől tehát eltekintve az ismertetett reakciók között nincsenek egymást kizáró reakciók, és a szóban forgó molekula egyik helyzetében végbemenő kémiai változás nem fogja befolyásolni egy másik helyettesítő állapotát. A találmány szerinti eljárással előállított új vcryülclek szignifikáns parazita elleni hatást fejtenek ki, így » .inmán egészségügyben, állattenyésztésben és a mezőgazdaságban antihelmentikumokként (féregellenes szerekként), ektoparaziticidekként (külső testfelületen élősködők elleni szerekként), inszekticidekként és akaricidekként hasznosíthatók. Az általában férgességnek nevezett megbetegedés vagy betegségcsoport olyan parazita férgek által állatokon okozott fertőzés, amelyeket bélférgeknek nevezünk. A férgesség elsődleges és súlyos gazdasági nehézség olyan háziasított állatok esetén, mint például a sertés, juh, ló, szarvasmarha, kecske, kutya, macska és a baromfi. A bélférgek közül a nematódáknak nevezett csoport különböző állatfajtáknál széleskörű és gyakran súlyos fertőzéseket okoz. Az állatokat fertőző nematódák közül a leggyakoribb nemzetségek a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichoris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és a Parascaris. Ezek közül egyesek, például a Hematodirus, Cooperia és Oesphagostomum férgek elsősorban a bélrendszert, míg a Haemonchus és Ostertagia férgek inkább a gyomrot támadják. Megint mások, így például a Dictyocaulus férgek a tüdőben találhatók meg. Megint más paraziták más testszövetekben és szervekben, például a szívben és véredényekben vagy bőr alatti és nyirokszövetekben találhatók meg. A paraziták okozta fertőzés, azaz a helminthiasis vagy férgesség vérszegénységhez, rosszultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falai, továbbá más szövetek és szervek súlyos károsodásához vezet és — ha kezeletlen marad — a fertőzött gazdaszervezet elpusztulását okozhatja. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek előre nem várt módon nagy hatásúak ezekkel a parazitákkal, továbbá kutyákon a Dirofilaris parazitákkal, rágcsálókon a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris parazitákkal, állatok és madarak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
