181458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parazita ellenes C-076 vk 13-halogén- és 13-dezoxi-származékainak előállítására
3 181458 4 R* jelentése hidrogénatom — jellemezhetők. Halogénatom alatt a jelen esetben a fluor-, klór-, bróm és a jódatomot értjük. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése a korábbi — egy benzolszulfonil-halogeniddel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, Rj helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy trialkil-ón-hidriddel szabad gyökös iniciátor jelenlétében kezelve R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, további kívánt esetben e két műveletet megelőzően a 22,23-kettőskötést redukáljuk vagy e két műveletet megelőzően vagy ezeket követően egy, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet metilezünk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek pedig egy C-076 vegyület 13-helyzetű diszacharidcsoportjának lehasítása útján állíthatók elő. Ezért ezeket a vegyületeket aglükonoknak is nevezhetjük. Ha a 22,23-helyzetben kettős kötést nem tartalmazó, azaz ebben a helyzetben telített (I) általános képletű vegyületek előállítása a cél, akkor a C-076 vegyületek közül az 1-sorozatba tartozókat, vagyis a 22,23-helyzetben kettős kötést tartalmazókat úgy szükséges redukálni, hogy a molekulában lévő további négy kettős kötés, illetve más funkciós csoport változást ne szenvedjen. Ezért a 22,23-helyzetű kettős kötés hidrogénezéséhez olyan specifikus katalizátort szükséges hasznosítani, amely biztosítja a kettős kötések közül a legkevésbé gátolt kettős kötés hidrogéneződését. Ilyen szelektív hidrogénezéshez előnyösnek bizonyultak a (IV) általános képletű ródiumvegyületek. A (IV) általános képletben R5 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy (1—6 szénatomot tartalmazó) alkil-fenilcsoportot jelent, míg X jelentése halogénatom. Előnyösnek bizonyul a (IV) általános képletű vegyületek közül az R5 helyén fenilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó vegyület, azaz a trisz-(trifenilfoszfin)-ródium(I)-klorid — amely Wilkinson-féle homogén katalizátor néven is ismert — használata. A hidrogénezést valamely (TV) általános képletű vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre. Ez a mennyiség azonban nem lényeges reakcióparaméter, de egy mól kiindulási anyagra vonatkoztatva rendszerint 0,05—0,5, előnyösen 0,25—0,40 mól katalizátort hasznosítunk. A hidrogénezést szokásos laboratóriumi hidrogénező berendezésben atmoszferikus nyomás és 4 atmoszféra közötti nyomású hidrogéngázzal hajtjuk végre, olyan oldószert alkalmazva, amely oldja mind a kiindulási anyagot, mind a katalizátort. E célra oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, petrolétert vagy más alkántípusú szénhidrogéneket használunk. A reakció akkor teljes, amikor a reakcióelegy az elméletileg felvehető hidrogéngázmennyiséget abszorbeálja. A hidrogénezés termékét önmagában ismert módon különítjük el és tisztítjuk. A korábban említett többi kémiai átalakítás elvégezhető egy, már redukált C-076 vegyületen, vagy pedig még a redukálást megelőzően. Bár elvégezhetők ezek a kémiai átalakítások magával az 1-sorozatba tartozó C-076 vegyülettel és a hidrogénezés így az utolsó lépés lehet, előnyösnek tartjuk a hidrogénezés végrehajtását az 5- és/vagy 13-helyzetben végrehajtott kémiai átalakítást megelőzően. Tekintettel arra, hogy a 22,23-kettős kötés bizonyos mértékig érzékeny elektrofil addícióra, a 13-helyzetű cukorcsoport eltávolítása vagy hidroxilcsoportok acilezése esetén a reakciókörülményeket igen gondosan kell megválasztani, ha a molekula egyébként 22,23-helyzetű kettős kötést tartalmaz. Ha viszont a 22,23- helyzetű kettős kötést először hidrogénezzük, a további reakciók lényegesen egyszerűbb körülmények között végrehajthatók. Az (I) általános képletű vegyületek 13-helyzetű helyettesítőit, azaz a hidrogén- vagy a halogénatomot az alábbiakban ismertetett módon alakítjuk ki. A 13-helyzetű helyettesítő bevitele egyébként végezhető az előzőekben ismertetett reagáltatásokat megelőzően vagy azt követően. Először a C-076 kiindulási vegyületek 13-helyzetben kapcsolódó a-L-oleandrozil-a-L-oleandrozil-oldalláncát kell eltávolítanunk. Ekkor az úgynevezett C-076 aglükon vegyületeket, azaz a 13-helyzetben szabad hidroxilcsoportot hordozó vegyületeket [(V) általános képletű vegyületeket] kapunk. A C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük egy kielégítően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel, célszerűen benzolszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal egy bázis jelenlétében, amikor 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületeket kapunk. Ha ezután a halogénatomot egy trialkil-ón-hidriddel végzett reagáltatás útján eltávolítjuk, akkor 13-dezoxi-C-076 aglükon vegyületeket kapunk. A C-076 aglükon vegyületek előállítását rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a C-076 vegyületet feloldjuk egy vízzel elegyedő, nem-nukleofil szerves oldószer és víz elegyében, szerves oldószerként előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dimetil-formamidot vagy bisz-(2-metoxi-etil)-étert használva és az elegy térfogatára vonatkoztatva a víz mennyiségét 0,1 térfogat% és 20 térfogat% közé beállítva, ezután pedig az oldószerelegy térfogatára vonatkoztatva 1,0—10 térfogat% savat adagolva. Az így kapott reakcióelegyet ezután rendszerint 20—40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 6—24 órán át kevetjük, majd a terméket önmagában ismert módon, például oszlop- vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással vagy nagy nyomású folyadékkromatografálással elkülönítjük. A fenti műveletben hasznosítható savak közé ásványi és szerves savak tartoznak. Példaképpen megemlithetjük a kénsavat, halogénhidrogéneket, foszforsavat, trifluorecetsavat vagy a trifluormetánszulfonsavat. A halogénhidrogének közül előnyösen a hidrogén-kloridot vagy a hidrogén-bromidot használjuk. A leginkább előnyösen hasznosítható sav a kénsav. A C-076 aglükon vegyületek bármelyikének előállítására hasznosítható ugyan az alábbiakban ismertetett további módszer, de előnyösen csak olyan vegyületek esetében használjuk, amelyeknél a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötést jelent, tekintettel arra, hogy a 22,23-helyzetű kettős kötést tartalmazó vegyületek esetén a kettős kötésnél bizonyos mértékű addíció mehet végbe. E további módszer lényege tehát az, hogy a kiindulási C-076 vegyület 1 térfogat% kénsavat tartalmazó metanollal készült oldatát 20—40 °C- on, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk 6—24 órán át. E módszer esetében is egyébként ugyanazon savak is hasznosíthatók, mint az előző módszernél, lényegében a kénsavéval azonos koncentrációkban. A C-076 aglükon vegyületek is önmagában ismert módon különíthetők el a reakcióelegyből, például a korábban említett kromatográfiás módszerek valamelyikével. Az így kapott C-076 aglükon vegyületeket ezután halogénezzük a 13-dezoxi-13-halogén-C-076 aglükon vegyületek előállítása céljából. A halogénezést egy megfelelően reakcióképes benzolszulfonil-halogeniddel egy bázis jelenlétében végezzük. A benzolszulfonil-halogenidek esetében a benzol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
