181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
13 181457 14 10. példa cisz- és transz-l-(2-Tetrahidropiranil)-3-[l-(4-nitro-benzilkarbonildioxi)-etil]-4-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2- -azetidinon előállítása (L reakcióvázlat) Ha transz-1 -(2-tetrahidropiranil)-3-( 1 -hidroxi-etil)-4-[2- (2-tetrahidropiranil)-oxi-etil]-2-azetidinonból kiindulva ugyanúgy járunk el, mint 8-oxo-2,2-dimetil-7a-(l-hidroxietil)-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktánból kiindulva a 8-oxo-2,2-dimetil-7a-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktán előállításánál, akkor a cím szerinti transz-vegyületet kapjuk. A dsz-diasztereoizomerek analóg módon állíthatók elő. 11. példa cisz- és transz-l-(3-tetrahidropiranil)-3-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-4-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2- -azetidinon előállítására (M reakcióvázlat) Ha transz-l-(2-tetrahidropiranil)-3-(l-hidroxi-etil)-4-[2- -(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2-azetidinonból kiindulva ugyanúgy járunk el, mint 8-oxo-2,2-dimetil-7a-(l-hidroxi-etil)-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktánból kiindulva a 8-oxo-2„2-dimetil-7a-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-3-oxa-1 -aza-biciklo(4.2.0)oktán előállításánál, akkor a cím szerinti transz-vegyületet kapjuk. A cisz-diasztereoizomerek analóg módon állíthatók elő. 12. példa (5R, 6S, 8S)- és (5S, 6R, 8R)-2-karboxi-3-(3-amino-propiltio)-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-aza-biciklo(3.2.0)hept-2-én előállítása A) lépés (N reakcióvázlat) 6,75 ml vízmentes piridin [molekulasúly = 79, fajsúly 0,982 g/cm3, 83,9 millimól] 350 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 4,05 g (40,5 millimól, molekulasúly = 100) vízmentes porított króm-trioxidot adunk, majd a kapott keveréket 30 percen át 25 °C-on keveijük. Ezután a keverékhez 9,6 g szárított „Supercell” márkanevű szűrőanyagot adunk, majd a keveréket további 5 percen át keverjük. Ezt követően 3,21 g (9,5 millimól, molekulasúly 338) transz-3-[l-(4-nitro-benzil)-karbonildioxi-etil]-4-(2-hidroxi-etil)-2- -azetidinon 30 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá egyszerre a reakcióelegyhez, majd vízmentes körülmények között 25°C-on a reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Ezután 9,6 g nátrium-hidrogén-szulfátot adunk a reakcióelegyhez, majd további 5 percen át tartó keverést követően szüljük 40 g szilikagél és 40 g vízmentes magnézium-szulfát keverékéből készült szűrőágyon. A szűrőágyat ezután ismételten acetonitrillel mossuk (a szürlet össztérfogata 600 ml), majd a szűrletet nitrogéngázatmoszférában 130 ml össztérfogatra betöményítjük. Az így kapott, nyers aldehidet tartalmazó oldathoz ezután 0 °C-on a példa B) lépésében ismertetett módon előállítható, 270-es molekulasúlyú 3-(4-nitro-benziloxi)-karbonil-amino-propántiolból 10,47 g-ot (37,7 millimól), majd a kapott reakcióelegyhez keverés közben 8,0 ml bór-trifluorid—dietiléter komplexet [molekulasúly = 142, fajsúly= 1,125 g/cm3, 63,4 millimól] adunk. 0 °C-on 1,5 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet keverés közben 69 g kálium-hidrogénfoszfát, 500 ml víz és 700 ml etil-acetát jéghideg keverékéhez adjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a vizes fázist pedig nátrium-kloriddal extraháljuk és további mennyiségű etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szüljük. A szűrletet nitrogéngázat- 5 moszférában bepároljuk, majd nagy vákuumban szárítjuk, amikoris a nyers 7 vegyületet kapjuk. A nyers terméket 450 g szilikagélből készült, 48 cm magas és 5,5 cm átmérőjű oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, a terméket kloroformmal az oszlopra vive, majd 0% és 4% 10 között növekvő mennyiségekben metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, nitrogéngázáramban bepároljuk és végül nagy vákuumban szárítjuk. így az 7 vegyületet kapjuk. B) lépés (0 reakcióvázlat) 15 Jeges fürdőben keverés közben 600 ml dietil-éter és 75 ml víz elegyéhez 3,6 g (28,1 millimól) 3-amino-propántriolhidrokloridot (molekulasúly =128), majd 7,14 g (85 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát (molekulasúly=84) 75 ml vízzel készült oldatát adjuk. A jeges fürdőt ezután eltávolít- 20 juk, majd a reakcióelegyhez cseppenként 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 6,75 g (31,3 millimól, molekulasúly=216) klórfiangyasav-4-nitro-benzilészter 270 ml dietil-éterrel készült oldatát. További 10 perc elteltével a fázisokat elválaszt. juk egymástól, majd a dietiléteres fázist 150 ml 0,25 n hidro- 25 gén-klorid-oldattal, ezután pedig 200 ml nátrium-kloridoldattal extraháljuk. Mindegyik vizes extraktumot 100— 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és nitrogéngázatmoszférában bepároljuk. A kristályos mara- 30 dékot kis mennyiségű dietil-éterrel föliszapoljuk, majd a kapott szuszpenziót szűrjük és végül a halványsárga kristályokat nagy vákuumban szárítjuk. így az előállítani kívánt vegyületet kapjuk. C) lépés (P reakcióvázlat) 35 14,2 ml, 4A Linde molekulaszita fölött szárított pentánhoz 0,5 ml elemi brómot (molekulasúly = 160,9,75 millimól) adunk. 5,17 g (6,02 millimól, molekulasúly=858) 7 vegyület 58 ml, litium-alumínium-hidridről frissen desztillált tetrahidrofurán és 65 ml, 3A Linde jelzésű 1,6 mm-es molekula- 40 szita fölött szárított dietil-éter elegyével készült oldatához 0°C-on nitrogéngázatmoszférában cseppenként hozzáadunk az előbb említett bróm-oldatból 10 ml-t (ami 6,6 millimól bróm adagolásának felel meg). 10 perc elteltével a reakcióelegyhez ugyancsak 0 °C-on 0,67 ml ciklohexánt [mole- 45 kulasúly=82, fajsúly=0,81 g/cm3, 6,6 millimól] adunk. Újabb 5 perc elteltével a reakcióelegyhez ugyancsak 0 °C-on 1,7 ml trietil-amint (molekulasúly =101, fajsúly=0,729 g/ cm3,12,3 millimól), majd közvetlenül ezután 40 ml jéghideg dimetil-formamidot (amelyet 40 mmHg nyomáson vízmen- 50 tes kalcium-szulfátról desztillálunk és 4A Linde molekulaszita fölött tárolunk) adunk. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2,25 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően 12,6 ml 1 mólos káliumhidrogén-foszfát-oldat, 160 ml víz és 500 ml etil-acetát jéghi- 55 deg kevert elegyébe öntjük. A fázisok egymástól való elválasztását követően a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal újraextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat pedig nátrium-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és nitrogéngázat- 60 moszférában bepároljuk, illetve a kapott maradékot nagy vákuumban szívatással szárítjuk. így a nyers 2 vegyületet kapjuk. A nyers 2 vegyületet ezután 250 g szilikagélből készült, 45 cm hosszú és 4,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel kloro- 65 formmal, majd 0% és 3% között növekvő mennyiségben 7
