181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
15 181457 16 metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk. Az előállítani kívánt tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, nitrogéngázáramban betöményítjük és nagy vákuumban szívatással megszárítjuk, amikoris a tiszta 2 vegyületet kapjuk. Az eluálásnál kapott szennyezett frakciókat szilikagélen újrakromatografálhatjuk 0% és 25% között növekvő mennyiségekben etil-acetátot tartalmazó kloroformmal, amikor további mennyiségű 2 vegyületet kaphatunk. D) lépés (S reakcióvázlat) A példa E) lépésében ismertetett módon előállítható ketomalonsav-bisz-(4-nitro-benzil)-észterből 2,48 g (molekulasúly =388, 6,39 millimól) 400 ml forró vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadjuk keverés közben 2,58 g 2 vegyület (molekulasúly = 588, 4,39 millimól) 20 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált tetrahidrofurán és 40 ml vízmentes toluol elegyével készült oldatát. Miután az oldószer egy részét forralással eltávolítottuk, a reakcióelegyhez további mennyiségű vízmentes toluolt adunk és az azeotróp desztillálással végzett szárítást még háromszor megismételjük. A kapott oldatot ezután nitrogéngázatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd annyi toluolt engedünk ledesztillálódni, hogy a fcetöményedő reakcióelegyből még csapadékkiválás ne következzék be (a teljes forralási idő mintegy 2,5 óra). Az így kapott tiszta sárga oldatot ezután a forraláshoz alkalmazott olajfürdőből eltávolítjuk, majd nitrogéngázáram alá helyezzük, amikor pillanatszerűen megzavarosodik. Sárga olajjá való bepárlás után a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és nitrogéngázatmoszférában bepároljuk, amikoris a nyers 3 vegyületet kapjuk. A nyers terméket ezután 250 g szilikagélből készült, 43 cm magas és 4,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, először 500 ml, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd folyamatosan 1% metanolt tartalmazó kloroformmal. A fölöslegben alkalmazott reagensek eluálódása után a tiszta 3 vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, nitrogéngázáramban bepároljuk és végül nagy vákuumban szárítjuk. Ha a 3 vegyületet még tartalmazó legutolsó frakciókat és a megfelelő cisz-tio-enolétert tartalmazó frakciókat szilikagélen ismételt kromatografálásnak vetjük alá, akkor további mennyiségű 3 vegyületet kapunk. E) lépés (T reakcióvázlat) Keverés közben 100 g (0,46 mól) 4-nitro-benzil-bromid, 28,6 g (0,275 mól) malonsav és 750 ml etanol keverékét vízfürdőn addig melegítjük, míg homogén oldatot kapunk. Az oldathoz ezután keverés közben óvatosan 33 g kálium-hidroxid (85%-nál kisebb tisztaságú: durván 0,6 mól) 200 ml vízzel készült oldatát, majd 200 ml tiszta vizet adunk, és a kapott kétfázisú rendszert visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,8 órán át forraljuk. A világos színű homogén oldatot ezután jégen 1 órán át hűtjük, majd a nyers terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer minimális mennyiségű hideg etanollal mossuk és a szűrőlepényen száraz nitrogéngázt fúvatunk át szárítá»céljából. így 33,7 g szilárd terméket kapunk. Ha viszont a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben a reakcióelegyet lassan közel a fele térfogatára betöményedni hagyjuk a forrásban lévő oldószer egy részét ledesztillálva, akkor a nyers termék hozama 77g-ra nő. A nyers terméket ezután metanolból átkristályosítjuk, amikoris tiszta V malonsav-bisz-(4-nitro-benzil)-észtert kapunk. 23,4 g 1’ vegyület, 10 g szelénium-dioxid és 30—40 ml xilol keverékét olajfürdőbe mártott lombikban keverjük, és a keverés közben a fürdő hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt 130—135 °C-ra emeljük. A reakcióelegy fokozatosan elsötétedik, és 130—135 °C-on összesen 4 órán át végzett keverés után az oldhatatlan maradék legnagyobb része fekete szelénből áll. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, magnézium-szulfátot adunk hozzá a víz eltávolítása céljából, illetve Celite márkanevű anyagot adagolunk a szűrés elősegítésére. A reakcióelegyet Celite-ágyon átszűrjük, majd a szűrőlepényt xilollal és kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A szűrlet végső térfogata 60 ml. Baker-féle szilikagélből benzollal 100g-os oszlopot készítünk, majd a szűrletből 10ml-t az oszlopra felviszünk, és növekvő mennyiségekben etil-acetátot tartalmazó benzollal eluálunk, 500 ml-es frakciókat szedve. Egy 2% etil-acetátot tartalmazó benzolos frakció és két 10% etil-acetátot tartalmazó benzolos frakció elkülönítése után a harmadik 10%-os, illetve az első 20% etil-acetátot tartalmazó benzolos frakció tartalmazza a termék zömét (közel 1,6 g terméket 10 ml szűrletből elkülönítve), miként ez a szilikagél hordozón végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatból (futtatószerként 20% etil-acetátot tartalmazó kloroformot használunk) kitűnik. A termékből ezután 1 g-ot benzolból átkristályosítunk úgy, hogy először 50 ml benzolban oldjuk, a kapott oldatot térfogatának közel egyharmadára betöményítjük és végül a koncentrátumhoz 1 ml, vízzel telített benzolt adunk. így 0,24 g mennyiségben a 121— 122 °C olvadáspontú, illetve 117-es molekulasúlyú 2' vegyületet, azaz ketomalonsav-bisz-(4-nitro-benzil)-észtert kapunk. F) lépés (U reakcióvázlat) 1,49 3 vegyület (molekulasúly = 976, 1,53 millimól) metilén-kloriddal készült oldatát vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, nitrogéngázatmoszférában bepároljuk és nagy vákuumban megszárítjuk közvetlenül a következő reakciólépést megelőzően. —20 °C-on az így előkészített 3 vegyület 24 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen ledesztillált tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,206 ml piridint [molekulasúly = 79, fajsúly=0,982 g/cm3, 2,56 millimól] adunk. Nitrogéngázatmoszférában keverés közben ezután a reakcióelegyhez cseppenként 294 mg frissen desztillált tionil-klorid (molekulasúly 119, 2,47 millimól) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet -20°C-on 10 percen át, 0°C-on 0,5 órán át és 25 “C-on 1 órán át keverjük. A kivált piridin-hidrokloridot ezután nitrogéngázatmoszférában kiszűrjük, majd 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet nitrogéngázatmoszférában bepároljuk, majd a maradékot nagy vákuumban szívatással szárítjuk. A kapott sárga habot ezután 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverjük, majd a kis mennyiségű narancssárga oldhatatlan anyagot nitrogéngázatmoszférában kiszűrjük. A szűrletet ismét koncentráljuk, mikor újból sárga habot kapunk. Az így frissen előállított klórvegyülethez ezután keverés közben először 678 mg tributil-foszfin (molekulasúly=202, 3,36 millimól) dimetil-formamid és víz 9 : 1 arányú elegyéből 36,5 ml-rel frissen készített szuszpenzióját, majd pedig 294 mg kálium-hidrogén-foszfátot (molekulasúly = 174,1,69 millimól) adunk. A reakcióelegyet ezután 25 °C-on 35 percen át keverjük, majd 120 ml etil-acetáttal és 60 ml nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, nitrogénatmoszférában bepároljuk és nagy vákuumban végzett szívatással szárítjuk. így a nyers 4 vegyületet kapjuk. A nyers anyagot ezután 100 g szilikagélből kloroformmal készült, 28,5 cm magas és 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, a tisztítandó anyagot kloroformmal felvive, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
