181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
11 181457 12 frissen készített lítium-diizopropil-amid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 8-oxo-2,2-dimetil-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktán vízmentes tetrahidrofuránnal készült és előzetesen —78 °C-ra lehűtött oldatát adjuk. Két perc elteltével a képződött lítium-enolátot fölöslegben vett acetaldehiddel kezeljük, majd a reakcióelegyet 30 percen át — 78 °C- on keverjük és ezt követően vízbe öntjük. A vizes fázist ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol elegyét használva. így a cím szerinti termékkeveréket kapjak. A 8-oxo-2,2-dimetil-7ß-(l-hidroxi-etil)-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktán azonosítási adatai az alábbiak: IR-spektrum (CH2C12): p 5,72 (béta-laktámgyűrű). NMR-spektrum (CDCI3): x 5,53—6,43 (n, 4H, C—4 metilén+C—6 metin+C—5 metin), 6,90 (dd széles s-en, 2H, J79=9Hz, J67=5,5Hz, C—7 metin+OH), 7,70—8,83 (m, 2H, C—5 metilén), 8,27 (s, 3H, C—2 metil), 8,60 (s, 3H, C—2 metil) és 8,78 (d, 3H, J91Q=6,5Hz, C—10 metil). A 8-oxo-2,2-dimetil-7a-( 1 -hidroxi-etil)-3-oxa-1 -aza-biciklo(4.2.0)oktán azonosítási adatai az alábbiak: IR-spektrum (CHC13): p 2,9 (széles O—H), 5,73 (béta-laktámgyűrű) NMR-spektrum (aceton-De): x 3,33—4,23 (m, C—9 metin+C—4 metilén-+C—6 metin), 3,33 (széles s, OH), 2,83 (dd, J=2 Hz, 6x Hz, C—7 metin), 2,67 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, C—7 metin), 1,63—1,93 (m, C—5 metilén), 1,63 (s, C—2 metil), 1,40 (s, C—2 metil) és 1,23 (d, J=6,5Hz, C—10 metil). 6. példa 8-Oxo-2,2-dimetil-7a-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktán előállítása (H reakcióvázlat) 0 °C-on vízmentes körülmények között 60 mg (0,302 millimól) 8-oxo-2,2-dimetil-7a-(l -hidroxi-etil)-3-oxa-1 -aza-biciklo(4.2.0)oktán 0,6 ml dietil-éterrel készült oldatához 19 mg (0,332 millimól) porított kálium-hidroxidot adunk, majd 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 65 mg (0,302 millimól) klórhangyasav-4-nitro-benzil-észtert adagolunk. A reakcióelegyet ezután 25°C-on 15 órán át keverjük, majd megosztjuk 1 mólos foszfát-puffer (pH-ja: 7) és további mennyiségű dietil-éter között. A dietil-éteres fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlet csökkentett nyomáson végzett bepárlása útján 67 mg mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva, amikor is 40 mg mennyiségben diasztereomer-keverékként a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CH2C12): p 5,68 (béta-laktámgyűrű és karbonát), 6,19 és 6,54 (nitrocsoport) NMR-spektrum (CDC13): t 1,67 (d, 2H, Ari/), 4,67 (s, ArC/72), 4,67—5,22 (m, CH3CH), 5,98—6,25 (m, 2H, C-4 metilén), 6,25—6,62 (m, 1H, C—6 metin), 6,75—7,12 (m, 1H, C—7 metin), 7,75—8,83 (m, 2H, C—5 metilén), 8,22 (s, 3H, C—2 metil) és 8,50—8,58 (m, 5H, C—2 metil+CÜ3CH). A 7ß-diasztereoizomereket vagy a 7a- és a 7ß-vegyületek keverékét analóg módon állíthatjuk elő. 7. példa transz-3-[ 1 -(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-4-(2-hidroxi-etil)-2-azetidinon előállítása (I reakcióvázlat) 8 ml ecetsav és 2 ml víz elegyében feloldunk 1,0 g 8-oxo-3- -oxa-2,2-dimetil-7a-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-l-aza-biciklo(4.2.0)oktánt, majd a kapott oldatot 65 °C-on tartjuk 1,25 órán át. Az ecetsavat és a vizet ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot benzollal felvesszük és végül bepároljuk. így diasztereoizomerek keverékeként a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CH2C12): p 5,67 (béta-laktámgyűrű), 5,72 (váll), 6,20 és 6,57 (nitrocsoport) NMR-spektrum (CDC13): x 1,73 (d, 2H, J=8,5Hz, Arii), 2,43 (d, 2H, J=8,5Hz, Ari/), 3,63 (széles s, 1H, N/7), 4,37—5,13 (m, 1H, CH3CH), 4,72 (s, 2H, ArCÜ2), 6,07— 6,53 (m, 1H, C—4 metin), 6,23 (t, 2H, J=5,5 Hz, Ci/2OH), 6,73—6,93 (m, 1H, C—3 metin), 7,63—8,97 (m, 3H, Cü2CH20i7) és 8,53 (d, J=6,5 Hz, CÜ3CH). A cisz-diasztereoizomerek vagy a cisz-transz keverék analóg módon állíthatók elő. Az alábbi 8—11. példákban a XXIII képletű 3-[l-(4-nitro-benzil-karbonildioxi)-etil]-4-(2-hidroxi-etil)-azetidinon előállítására egy, a 4—7. példákban ismertetettől eltérő, illetve ezzel szemben alternatív módszert ismertetünk. 8. példa l-(2-Tetrahidropiranil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi> -etil]-2-azetidinon előállítása (J reakcióvázlat) Nitrogénatmoszférában 25 °C-on 62 mg (0,539 millimól) 4-(2-hidroxi-etil)-2-azetidinon 0,5 ml vízmentes p-dioxánnal készült oldatához 0,98 ml (1,08 millimól) 2,3-dihidropiránt és 19 mg (0,1 millimól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 60 percen át keverjük, majd 10 ml 0,5 mólos foszfátpuffer (pH-ja: 7) és 10 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 216 mg nyers terméket kapunk. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával, futtatószerként etil-acetátot használva tisztítjuk. így 80 mg mennyiségben olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): x 5,13—5,60 (m, OCÜ), 5,83— 6,85 (m, C—4H+OCi/2), 6,95 (dd, J=5Hz és 15 Hz, C—3 metilén), 7,35 (dd, J=3 Hz és 15 Hz, C—3 metilén), és 7,62—8,95 (m, CHCü2Ci/2Ci/2CH2 és CHCÜ2CH20). 9. példa cisz- és transz-l-(2-Tetrahidropiranil)-3-(l-hidroxi-etil)-4- -[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2-azetidinon előállítása (K reakcióvázlat) Ha 1 -(2-tetrahidropiranil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-2-azetidinonból kiindulva ugyanúgy járunk el, mint 8- -oxo-2,2-dimetil-3-oxa-l-aza-biciklo-(4.2.0)oktánból kiindulva a 8-oxo-2,2-dimetil-7a- és ß-(l-hidroxi-etil)-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0)oktán előállításánál, akkor diasztereomer keverékként a címben jelzett cisz- és transz-vegyületeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
