181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
9 181457 10 Nitrogénatmoszférában l,0ml desztillált klórszulfonil-izocianát (1,65 g, 11,7 millimól) 2,5 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát — 20 °C hőmérsékletű fürdőben lehűtjük, majd hozzáadjuk 2,5 g (22 millimól) 1-acetoxi-butadién 2,5 ml vízmentes dietil-éterrel készült és hasonló módon hűtött oldatához cseppenként olyan tefloncső-segítségével, amely a klórszulfonil-izocianát-oldatba van mártva és nitrogéngázzal nyomás alá van helyezve. Az adagolás 10 percet vesz igénybe. Nincs vagy csak alig van színváltozás. A reakcióelegyet ezután — 20°C-on, 0,5 órán át keverjük. Az így kapott oldat tiszta, zavarosodásmentes és halványsárga színű. Az előbb említett 0,5 órás keverési szakasz alatt elkészítjük 2 g nátrium-szulfit és 5 g kálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízzel készült oldatát, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az oldathoz ezután 20 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott keveréket a jeges fürdővel végzett hűtés közben élénken keverjük. Az előbb említett 0,5 órás keverési szakaszt követően a reakcióelegyet átvezetjük — ismét tefloncsövet és nitrogéngáz-nyomást hasznosítva — a —20 °C-os fürdőben tartott reakcióedényből az élénken kevert, hidrolízis végrehajtására alkalmas keverékbe. A gyors, cseppenkénti adagolást 5 percen belül hajtjuk végre. A reakcióelegyet még 5 percen át állni hagyjuk a hidrolízis befejeződésének biztosítása céljából. A reakcióelegy pH-ja 6—8, előnyösen 8. A fázisokat ezután elválasztjuk egymástól, a vizes fázisban sárgás-narancssárgás gyantát hagyva. A dietil-éteres fázist közvetlenül magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vizes-gyantás fázist 50—50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, az extraktumokat a magnézium-szulfátot tartalmazó szerves fázishoz minden egyes alkalommal hozzáadva. A megszárított szerves fázist ezután szűrjük, majd nitrogénáramban 5 ml térfogatra betöményítjük; a termék egy része kristályosán válik ki ebben a szakaszban. 10 g Baker-féle szilikagélből (amely dietil-éterben van tárolva) oszlopot készítünk, majd az előző bekezdésben ismertetett módon kapott dietil-éteres koncentrátumot felvisszük az oszlopra és befolyni hagyjuk. A koncentrátumot tartalmazó lombikot 2—2 ml dietil-éterrel háromszor átöblítjük, mindegyik öblítő folyadékot felpipettázva és így az oszlopra felvive. Ezután dietil-éterrel megkezdjük az eluálást. Az első 25 ml elsősorban hézagtérfogat. Ezután ötször 10—10 ml-es frakciókat, majd háromszor 50—50 ml-es frakciókat különítünk el, mindegyiket nitrogénáramban betöményítve. A 4—6. frakciókból a termék kikristályosodik, a 3. és a 7. frakciókból csak nyomokban. Az 1—3. frakciók egy sárga, szúrós szagú anyagot tartalmaznak, amely állás közben gyantásodig Hozam: 100 mg a cisz- és a transz-izomer keverékeként. 2. példa 4-(2-Acetoxi-etil)-2-azetidion előállítása (D reakcióvázlat) Parr-féle hidrogénező berendezésben 10,0 g (0,065 mól) 4-(2-acetoxi-vinil)-2-azetidinon 200 ml etil-acetáttal készült és 100 mg szénhordozós, 10% fémet tartalmazó palládiumkatalizátort tartalmazó oldatát 20°C-on 2,1 atm nyomású hidrogéngázzal 15 percen át hidrogénezzük, majd Supercel márkanevű szűrőanyag ágyán szűrjük át és az utóbbit további mennyiségű etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk, amikoris kristályos csapadékként 10,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 44—47 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. IR-spektrum (CHC13): g 5,66 és 5,74. NMR-spektrum (CDC13): r 3,44 (széles s, 1, NH) 5,82 (m, 2, Ctf2OCOCH3), 6,29 (m, 1, C ^1H), 6,87 [Vi AB-sáv négy részre tovább hasadva a C—4H hatására és NH, 1, Jgem= 12,8 Hz, J=4,5 H, JNH= 1,9 Hz], 7,38 [ ki AB-sáv négy részre tovább hasadva a C—4H hatására és NH, 1, J =12,8 Hz, J = 2,3 Hz, J = 1,0 Hz], 7,93 és 8,02 (sm-en, gém NH v összesen 5, OCOCff3, illetve CT/2CH2OCOCH3). 3. példa 4-(2-Hidroxi-etil)-2-azetidinon előállítása (E reakcióvázlat) Nitrogénatmoszférában 0 C°-on 2,24 g (0,014 mól) 4-(2- -acetoxi-etil)-2-azetidinon 25 ml vízmentes metanollal készült oldatához 77 mg (1,4 millimól) nátrium-metilát 5 ml vízmentes metanollal készült oldatát adjuk, majd 1 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet jégecet adagolása útján semlegesítjük. Ezt követően a metanolt vákuumban lehajtjuk, amikor is olajként a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyers terméket ezután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 1,55 g mennyiségben az 50 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): p 5,67. NMR-spektrum (CDC13): x 3,20 (széles s, 1, NH), 6,24 és 6,28 (m t-en, összesen 3, C—4H, illetve C772OH), 6,90 (széles s olyann ViAB-sávon, amely egy C—4H és NH hatására további négy részre hasadt, összesén 2, OH, illetve C—3H, J =13,0 Hz, J . = 4,2 Hz, J KI1 = 1,6 Hz), 7,42 ( V5 AB-sáv gem vic NH K négy részre tovább hasadva a C—1H és NH hatására, 1, C —3H, J = 13,0 Hz, J =2,2 Hz, J =1,1 Hz) és 8,16 (m, gém vic ’ NH 1 v ’ 2, C772CH20H). 4. példa 8-Oxo-2,2-dimetil-3-oxa-1 -aza-biciklo(4.2.0)oktán előállítása (F reakcióvázlat 1,87 g (0,016 mól) 4-(2-hidroxi-etil)-2-azetidion és 1,69 g (0,016 mól 2,2-dimetoxi-propán 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 25 C°-on 0,201 ml (0,002 mól) bór-trifluorid — dietiléter komplexet adunk, majd a kapott elegyet 10 percen át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lehajtjuk, amikor 2,5 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és benzol 2 : 1 arányú elegyét használva. így 1,59 g mennyiségben kristályos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 60—61 °C. IR-spektrum (CHC13): g 5,73 (béta-laktám) NMR-spektrum (CDC13): x 6,02—6,28 (m, 2H, C—4 metilén), 6,22—6,62 (m, 1H, C—6 metin), 6,90 (dd, 1H, J?7= = 14 Hz, J67=4,5 Hz, C—7 proton cisz — C—6H), 7,47 (dd, 1H, J?7= 14 Hz, J67=2Hz, C—7 proton transz — C—6H), 7,82—8,68 (m,'2H, C—5 metilén), 8,23 (s, 3H, C—2 metil) és 8,57 (s, 3H C—2 metil) 5. példa 8-Oxo-2,2-dimetil-7a- és -ß-(l-hidroxi-etil)-3-oxa-l-aza-biciklo(4.2.0) oktán előállítása (G reakcióvázlat) Nitrogénatmoszférában — 78 °C-on 1,1 mólekvivalens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
