181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
7 181457 8 így aminokkal képzett sóik és fémsóik, az utóbbiak közül pedig előnyösen az alkálifém- és alkáliföldfémsók hatékony baktericidek és felhasználhatók többek között patogén kórokozók fogorvosi és orvosi felszerelésről való eltávolítására, mikroorganizmusok szeparálására, valamint ember- és állat- 5 gyógyászati célokra. Az utóbbi célra szervetlen és szerves bázisokkal képzett gyógyászatilag elfogadható sókat — így a cefemkarbonsavak és a penámkarbonsavak kémiájából ismert sókat — hasznosítunk. E célra például alkálifém- és alkáliföldfémsók, valamint primer, szekunder és tercier ami- 10 nokkal képzett sók hasznosíthatók. Ezek a sók gyógyászatilag elfogadható, folyékony és szilárd hordozó- és/vagy segédanyagokkal szokásos gyógyászati készítményekké, például pirulákká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká, szirupokká vagy elixírekké alakíthatók. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásukra tekintettel felhasználhatók az ember- és az állatgyógyászatban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, például a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudo- 20 monas és a Bacterium proteus okozta fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosíthatók továbbá állati tápok adalékaként, élelmiszerek bakteriális fertőzésektől való megóvására és fertőtlenítőszerként. így például vizes készítményekként, a vizes oldat egy- 25 millió részére vonatkoztatva 0,1—100 rész mennyiségben véve felhasználhatók orvosi és fogorvosi felszerelésen a kórokozó baktériumok növekedésének gátlására, illetve elpusztítására, továbbá ipari célú baktericidekként, például vizes bázisú festékekben és papírgyári körvizekben a káros bakté- 30 riumok növekedésének meggátlására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül egyet vagy többet hasznosíthatunk bármilyen típusú gyógyászati készítményben. Ilyen gyógyászati készítményként célszerűen hasznosíthatunk kapszulákat, tablettákat, porokat 35 és folyékony oldatokat, szuszpenziókat vagy elixíreket. Ezek a készítmények orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatók be. A gyógyászati készítmények leginkább előnyösen olyan formájúak, hogy a gyomor-bél traktusban szívódjék fel ha- 40 tóanyaguk. Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák előnyösen dózisegységek formájában vannak elkészítve, és hagyományos hordozó- és/vagy segédanyagokat, például kötőanyagokat (így például cukorszirupot, zselatint, gumiarábikumot, szorbitot, tragantgyantát vagy polivinilpirroli- 45 dont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatókat (például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilícium-dioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például burgonyakeményítőt) vagy gyógyászatilag elfő- 50 gadható nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfátot) tartalmaznak. A tabletták hagyományos bevonatokkal lehetnek ellátva. Az orálisan beadható folyékony készítmények ugyancsak ismert módon lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, 55 vagy pedig száraz állapotban készíthetők el. Az utóbbi formát felhasználást megelőzően vízzel vagy más alkalmas folyékony hordozóanyaggal kell beadásra alkalmassá tenni. A folyékony készítmények tartalmazhatnak továbbá olyan hagyományos adalékanyagokat, mint a szuszpendálószerek 60 (például szorbit-szirup, metil-cellulóz, glükóz-cukor-szirup, zselatin, hidroxietil-cellulóz, karboximetil-cellulóz, alumínium-sztearát-gél vagy a hidrogénezett emészthető olajok, így mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, propilénglikol vagy az etanol) és a konzerválószerek, például 65 a 4-hidroxi-benzoesav-metilészter és 4-hidroxi-benzoesav-propilészter keveréke vagy a szorbinsav. A kúpok hagyományos kúpalapanyagot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmazhatnak. Az injektálásra alkalmas készítményeket dózisegységek formájában ampullákba töltve, vagy pedig konzerválószer alkalmazása mellett többszörös dózist tartalmazó tartályokba csomagolhatjuk. Ezek a készítmények olajos vagy vizes hordozóanyaggal készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók lehetnek, és olyan kikészítési segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló ágensek. Alternatív módon a hatóanyag lehet poralakú és felhasználás előtt kell egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel beadásra alkalmassá tenni. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük olyan formában is, hogy alkalmasak legyenek az orr és a torok nyálkahártyái vagy a hörgőszövetek általi abszorbeálásra. E célra ezeket a gyógyászati készítményeket például porként, folyékony permetként, inhalálószerként, gyógycukorként vagy torokecsetelőként készíthetjük el. A szem vagy a fül kezelése céljából a készítmények elkészíthetők individuális kapszulákként, folyékony vagy féligszilárd formában, vagy pedig cseppek formájában. A helyi kezelésre alkalmas készítményeket hidrofób vagy hidrofil alapanyagokkal kenőcsökként, krémekként, bőrápoló tejekként, porokként, fedőkrémekként, stb. készíthetjük el. Miként említettük, a hordozóanyagokon kívül a gyógyászati készítmények más adalékanyagokat, így például stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, csúsztatókat, szuszpendáló szereket, a viszkozitást szabályozó anyagokat vagy ízesítőszereket tartalmazhatnak. Bizonyos esetekben a hatásspektrum szélesítése céljából a készítményekhez más hatóanyagot vagy hatóanyagokat keverhetünk. Állatgyógyászati felhasználás céljából a készítményt például intramammális készítményként készítjük el a hatóanyagot lassan vagy gyorsan leadó alapanyagokat használva. A beadandó dózis nagysága nagy mértékben függ a kezelendő egyed állapotától és súlyától, a beadás módjától és gyakoriságától. Általános fertőzés esetén a parenterális beadást, míg zsigeri fertőzések esetén az orális beadást tartjuk előnyösnek. Általában a napi orális dózis mintegy 5— 600 mg hatóanyag testsúlykilogrammonként, napi egyszeri vagy többszöri beadással. Felnőtt ember esetében az előnyös napi dózistartomány mintegy 15—240 mg/testsúlykilogramm. A találmány szerinti gyógyászati készítmények tehát sokféle dózisegység formájában, például szilárd vagy folyékony, orálisan beadható dózisegységként alkalmazhatók. A készítmények dózisegységenként — függetlenül attól, hogy szilárdak vagy folyékonyak — 1—99 súly%, előnyösen mintegy 10—60 súly% hatóanyagot, illetve mintegy 15—1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az utóbbi koncentrációtartományból a 250—1000 mg előnyös. Parenterális beadás esetén a dózisegység rendszerint a tiszta hatóanyag enyhén savas steril vízzel készült oldata formájában, vagy pedig oldható porként kerül forgalomba. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 4-(2-Acetoxi-vinil)-2-azetidinon előállítása (C reakcióvázlat) 4
