181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
5 181457 6 A 77 vegyületet ezután a 12 -* 13 reakciónál ismertetett módon halogénezzük, azzal a különbséggel, hogy a ciklohexén vagy más olefin adagolását elhagyjuk. Egy így kapott dihalogénezett 18 vegyületet ezután egy bázissal, például trietil-aminnal, nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel kezelünk oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, metilén-kloridban, kloroformban vagy etilénglikol-metiléterben -78°C és +25°C közötti hőmérsékleten 1—5 órán át. A 19 vegyületet ezután a 20 vegyületté alakítjuk egy erős bázissal, például DBU-val vagy 1,5-diaza-biciklo[3.4.0]non-5-énnel (továbbiakban rövidítve: DBN) oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, acetonban, kloroformban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy etilénglikol-metiléterben, vagy pedig ezüst-fluoriddal piridinben 0—40°C-on, 0,25 óra és 24 óra közötti időn át végzett kezelés útján. A 20 -» 27 reakció végrehajtására a 20 vegyületet egy aromás bázissal, például piridinnel, S-koIlidinnel vagy lutidinnel, vagy pedig vizes dimetil-szulfoxiddal kezeljük egy, helyettesítési reakciót elősegítő ágens, például lítium-jodid, nátrium-klorid vagy nátrium-bromid jelenlétében 80—150 °C-on 15 perc és 2 óra közötti időn át. A reakdóelegy vizes közegű feldolgozásának eredményeképpen a 21 vegyületet kapjuk. A kettőskötés izomerizálását, azaz a 21 -> 22 reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a 21 vegyületet egy erős bázissal, például diizopropil-aminnal, DBU-val vagy DBN-nel kezeljük oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, etilénglikol-metiléterben vagy metilén-kloridban 0— 25 °C-on néhány perc és 2 óra közötti időn át vagy pedig az egyensúly beálltáig. (Az utóbbit ibolyántúli abszorpciót vizsgáló módszerrel vagy vékonyrétegkromatográfiásan állapíthatjuk meg.) A 22 -* la végső reakciót, azaz a védőcsoportok hidrogenolizálását úgy hajtjuk végre, hogy a 22 vegyületet oldószerben, például dioxánban, etanolban vagy tetrahidrofuránban vagy ezek valamelyikének vizes elegyében katalizátor, például fémplatina vagy szénhordozós palládiumjelenlétében 1—4 atm nyomású hidrogéngázzal kezeljük 0,5—8 órán át 0—25 °C-on. Az előzőekben ismertetett totálszintézis végrehajtásánál a 4 4-(2-szubsztituált-vinil)-2-azetidion-származékok helyett kiindulhatunk a 23 4-vinil-2-azetidionból is [előállítását lásd: Moriconi, E. J. és Meyer, W. C.: J. Org. Chem., 36, 2841 (1971)]. A totálszintézis ennek a változatának az az előnye hogy az eljárás korai fázisában sztereoszelektív szintézis érhető el. A B reakcióvázlatban ábrázoljuk tehát a szintézisnek ezt a változatát, amely a 14 vegyületnél csatlakozik az A reakcióvázlatban ábrázolt totálszintézishez. A B reakcióvázlatban bemutatott reagáltatásokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük. A 23 vegyületet először szililezzük a 24 N-szililezett származék előállítása céljából. A szililcsoportban az R' helyettesítők 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelentenek. Különösen előnyös a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szililcsoport. A 23 -* 24 szililezési reakciót jellegzetes módon úgy hajtjuk végre, hogy a 23 vegyületet oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsavamidban egy megfelelő szililezőszerrel, például terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal és egy bá zissal, például trietil-aminnal, piridinnel vagy N,N-dimetilanilinnal kezeljük -10 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten 1—8 órán át. A 24 vegyületet ezután a 25 vegyület előállítása, céljából alkilezzük acetaldehiddel egy bázis jelenlétében végzett kezelés útján. A 24 -* 25 reakciót pontosan úgy hajt juk végre, mint a korábban ismertetett 8 -» 9 reakciót. Az O-védő csoportot (vagyis oxigénatomot védő csoportot) a 25 -* 26 reakcióban alakítjuk ki. Az R4 védőcsoport jelentése a korábban megadott, és így a 25 -* 26 reakció pontosan analóg a korábbi 8 -* 9 reakcióval. Megjegyezzük itt, hogy a 24 -* 25 és a 25 -> 26 reakciók jó lehetőséget nyújtanak arra, hogy kívánt esetben a 25 vagy a 26 vegyületeket racém diasztereomereikre válasszuk szét. Az N-szililcsoport lehasítását a 26 -* 27 reakcióban hajtjuk végre gyenge sav által katalizált szolvolízis útján. A 27 vegyületből a 28 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az előbbi oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy etilénglikpl-metiléterben egy XSR8 általános képletű reagenssel — ahol R8 jelentése a korábban megadott, míg X halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk — 50 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten 1—16 órán át. A 28 vegyületből az A reakcióvázlatban ábrázolt totálszintézisben hasznosított 14 vegyületet úgy kapjuk, hogy a 28 vegyületből egy HX molekulát eliminálunk egy erős bázissal, például DBU- val, DBN-nel, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal (továbbiakban rövidítve: DABCO) vagy ezüst-fluoriddal oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben vagy hexametil-foszforsavamidban - 20 °C és + 50°C közötti hőmérsékleten 0,25 és 16 óra közötti időn át végzett kezelés útján. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek szervetlen és szerves bázisokkal. A sóképzéshez tehát például alkálifém- és alkáliföldfém-, -hidroxidok-, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok, továbbá primer, szekunder és tercier aminok, így monoalkil-, dialkil- és trialkil-aminok, alkilrészükben vagy -részeikben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol- vagy dialkanol-aminok, alkilén-diaminok, N,N-di-aralkil-alkilén-diaminok, aralkil-aminok, aminocsoporttal helyettesített alkanolok, N,N-dialkilaminocsoporttal helyettesített alkanolok, amino-, poliamino- és guanidinocsoporttal helyettesített alkánsavak és nitrogéntartalmú heterociklusos aminok használhatók. Az előbb felsorolt típusú bázisokra jellegzetes példaként említhetjük a nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidroxidot, kalcium-karbonátot, trimetil-amint, trietil-amint, piperidint, morfolint, kinint, lizint, protamint, arginint, prokaint, etanol-amint, morfolint, benzil-amint, etilén-diamint, N,N'-dibenzil-etilén-diamint, dietanol-amint, piperazint, dimetilamino-etanolt, 2-amino2-metil-l -propánok, teofillint és az N-metil-glükamint. Előállíthatok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók is, például hidrogén-kloriddal, borkősavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, p-toluol-szulfonsawal vagy metán-szulfonsawal végzett reagáltatás útján. A sók monosók lehetnek, így például a mononátriumsót úgy kapjuk, hogy egy mólekvivalens megfelelő I általános képletű vegyületet egy mólekvivalens nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, de előállíthatok vegyes disók is. Az utóbbiakat úgy állíthatjuk elő, hogy egy kétértékű kationt tartalmazó bázis, például kalcium-hidroxid egy mólekvivalensnyi menynyiségét egy mólekvivalensnyi I általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói felhasználhatók hatóanyagokként megfelelő, gyógyászati kezelésre alkalmas készítmények formájában, vagy pedig a hatásspektrum szélesítésére más hatóanyagokkal kombinációban hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát értékes antimikrobás hatású anyagok, amelyek hatékonyak Gram-pozitív és Gram-negatív patogén mikroorganizmusokkal szemben egyaránt. így az I általános képletű szabad savak, illetve szabad bázisok, továbbá különösen sóik, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
